西达珠单抗在晚期实体瘤患者中安全性和有效性的Ia/Ib期临床研究

1.自愿签署书面知情同意书；
2.在签署知情同意书时年龄≥18岁且≤75岁，男女均可；
3.预期生存期 ≥ 3个月；
4.东部肿瘤协作组织（ECOG）体能状况评分为0 或 1；
5.经组织学或细胞学证实的标准治疗失败、不能耐受标准治疗或拒绝接受标准治疗的实体瘤患者；
6.入组的受试者至少有一个可测量病灶作为靶病灶（RECIST v1.1标准）；
7.同意提供肿瘤组织标本（尽可能为6个月内的肿瘤组织标本）；
8.通过筛选期实验室检查结果提示受试者有良好的器官功能
a） 血液学（14天内未输血以及未接受血液成分或粒细胞集落细胞因子治疗）：
i. 中性粒细胞绝对值ANC≥1.5×10△9/L (1,500/mm3） ；
ii. 血小板计数≥100×10△9/L (100,000/mm3） ；
iii. 血红蛋白≥9.0 g/dL。
b） 肝脏：
i. 血清总胆红素（TBil）≤1.5×ULN；对于肝转移或有证据证实/怀疑患吉尔伯特病的受试者，TBil≤3×ULN；
ii. AST和ALT≤2.5×ULN；对于肝转移的受试者，AST和ALT ≤5×ULN。
c） 肾脏：
i. 血肌酐≤ 1.25×ULN；或肌酐清除率（CrCl）计算值 ≥ 50 mL/min（Cockcroft-Gault 公式计算）；
ii. 尿蛋白≤2+（若尿蛋白为2+，需收集24小时尿蛋白测定，其总量需≤1g允许入组）。
d） 凝血功能：
i. 国际标准化比率（PT/INR）和活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN（除非受试者正在接受抗凝剂治疗，并且在筛选时凝血参数（PT/INR和APTT）处在使用抗凝剂治疗的预期范围内）；
e） 甲状腺功能：
i. 甲状腺功能检查（FT3、FT4和TSH）正常，或异常无症状且无需治疗。
9.有生殖能力的男性或有怀孕可能性的女性受试者，试验过程中使用有效的避孕方法（如口服避孕药、宫内避孕器或屏障避孕法结合杀精剂），且在治疗结束后继续避孕6个月；
10.依从性好，配合随访。

1.既往5年内患有黑色素瘤，或尿路上皮癌，或原发性肝癌（黑色素瘤、尿路上皮癌单独在TWP-101-11方案中入选，同类药物的临床研究提示有一定肝毒性，故排除原发性肝癌），但除外经治疗后可预期痊愈的恶性肿瘤（包括但不限定于经充分治疗的甲状腺癌、宫颈原位癌、基底或鳞状细胞皮肤癌或根治性手术治疗的乳腺导管原位癌）；
2. 首次研究用药前4周内接受过抗肿瘤药物系统性治疗（包括化疗、小分子靶向药物治疗、抗体治疗、细胞免疫治疗、激素替代疗法等），或局部抗肿瘤治疗（如放疗，肿瘤基线检测前>2周的针对骨转移姑息放疗是可以接受的），或接受过创伤性的器械治疗；
3. 既往接受过针对4-1BB靶点的药物治疗；
4. 既往治疗引起的不良反应未恢复至CTCAE（5.0版）1级及以下（除外脱发及神经毒性，经研究者判断长期存在不能恢复）；
5. 既往接受过异体造血干细胞移植或实体器官移植；
6. 患有中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎。曾接受过脑转移治疗的受试者可考虑参与本研究，前提是病情稳定至少3个月，在研究首次给药前4周内经影像学检查确定未发生疾病进展，且所有神经系统症状已恢复至基线水平，无证据表明发生了新的或扩大的脑转移，并且在研究治疗首次给药前至少28天停止使用放射、手术或类固醇治疗；
7. 患有或可疑存在活动性自身免疫性疾病，包括但不限于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病等，除外：仅通过替代治疗可以控制的I型糖尿病、无需全身治疗的皮肤病（如银屑病、白癜风）；
8. 患有伴随临床症状或需要对症处理的大量胸水或腹水；
9. 患有严重的心脑血管疾病，如：未控制或控制不佳的高血压（收缩压>140mmHg和/或舒张压>90mmHg）或肺动脉高压；不稳定型心绞痛或研究用药前6个月内有过心肌梗死、进行过冠脉搭桥术或支架植入术；慢性心力衰竭且心功能≥2级（纽约心脏病协会NYHA分级）；Ⅱ度以上心脏传导阻滞；左心室射血分数（LVEF）<50%；研究用药前6个月内发生脑血管意外（CVA）或短暂性脑缺血发作（TIA）；
10. 患有肺部疾病：间质性肺炎、阻塞性肺病和有症状的支气管痉挛病史；
11. 患有需全身治疗的活动性感染；
12. 人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体检测结果阳性；
13. 患有肝炎（非酒精性脂肪性肝炎、酒精性或药物相关性肝炎、自身免疫性肝炎）、伴有门脉高压的肝硬化及活动性乙型肝炎或丙型肝炎：
a) HBsAg阳性，或HBcAb阳性者同时且HBV-DNA拷贝数阳性（定义为超过研究中心检测下限）；
b) HCV抗体检测结果阳性且进一步筛查为HCV-RNA阳性（若HCV-RNA阴性是允许入组的）。
14. 已知存在活动性肺结核（TB）。怀疑有活动性TB的受试者，需检查胸部X线、痰液以及临床症状和体征排除。
15. 首次研究用药前14天内接受过全身使用的皮质类固醇药物（强的松>10mg/天或等效剂量）或其他免疫抑制药物；
16. 首次研究用药前14天内使用过可能影响肠道菌群改变的广谱抗生素；
17. 首次研究用药前4周内接受活疫苗接种；
18. 首次研究用药前4周内进行过重大外科手术（由研究者定义，如开放性活检、严重创伤等）。注：对于置换静脉输液滴管是可以接受的。在首次给药后的30天内（由研究者决定）有重大外科手术计划者，或尚未从既往手术中完全恢复。允许进行局部手术（如全身性端口的放置、空芯针活检和前列腺活检），前提是该手术在研究治疗药物首次给药时的至少 24 h之前完成；
19. 具有精神类药物滥用史且无法戒除者或有精神障碍史者；
20. 妊娠或哺乳期妇女；
21. 已知对西达珠单克隆抗体及其组分过敏者；
22. 经研究者判断，存在可能会增加参加研究相关的风险、或者可能干扰研究结果的解释的其它重度、急性或慢性医学疾病或精神疾病或实验室异常。