评估 Capivasertib + 氟维司群对比安慰剂 + 氟维司群治疗局部晚期（不可手术）或转移性乳腺癌的疗效和安全性的研究

1.能够提供签署的知情同意，其中包括遵循知情同意书 (ICF) 和本临床研究方案 (CSP) 中列出的要求和限制
2.在进行任何强制性研究特定程序、采样和分析前，提供签名并注明日期的书面 ICF
3.对于纳入可选探索性遗传学和/或生物标志物研究，在采集样本前分别提供签名并注明日期的书面遗传学和/或生物标志物知情同意
4.患者在签署 ICF 时必须年满 18 岁（在日本为年满 20 岁）
5.绝经前和/或绝经后成年女性以及成年男性
-对于绝经前（和围绝经期，即未达到下文定义的绝经后标准）女性，如果接受一种 LHRH 激动剂治疗，则可入组。患者需要在第 1 周期第 1 天前至少 4 周开始伴随 LHRH 激动剂治疗，且必须愿意在研究期间持续接受这一治疗
-绝经后女性定义为：
年满 60 岁，或
o年龄 <60 岁且停用所有外源性激素治疗/化疗/卵巢抑制/他莫昔芬或类似药物后至少闭经 12 个月。这些患者的确认血清雌二醇和卵泡刺激素 (FSH) 水平也应在绝经后女性的标准实验室参考范围内，或
o不可逆的双侧卵巢切除术证明文件
6.根据美国临床肿瘤学会和美国病理学家学会指南建议，最近采集的肿瘤样本（原发性或转移性）测定组织学确认的HR+/HER2- 乳腺癌（Hammond et al 2010，Wolff et al 2018）。为了满足 HR+ 疾病要求，乳腺癌必须表达 ER，伴或不伴孕激素受体共表达。因此，肿瘤必须：
-ER+，定义为 ≥1% 的肿瘤细胞免疫组化 (IHC) ER 染色阳性，或在没有可用百分比数据的情况下，奥尔雷德 IHC 评分 ≥3/8，
-孕激素受体阳性，定义为 ≥1% 的肿瘤细胞 IHC 孕激素受体染色阳性，或在没有可用百分比数据的情况下，奥尔雷德 IHC 评分 ≥3/8；或孕激素受体阴性，定义为 <1% 的肿瘤细胞 IHC 孕激素受体染色阳性，或在没有可用百分比数据的情况下，奥尔雷德 IHC 评分 ≤2/8；或孕激素受体状态未知，以及
-HER2-，定义为 IHC 强度 0 或 1+，或 IHC 强度 2+ 且没有原位杂交 (ISH) 扩增证据
7.具有复发或进展的放射学或客观证据的转移性或局部晚期疾病；局部晚期疾病不能接受根治性切除（在研究治疗可能降低分期后认为适合手术或消融技术的患者不符合资格要求）
8.患者曾接受一种含 AI 方案治疗（单药或联合用药），且：
(a) 有（新）辅助 AI 治疗期间或结束后 12 个月内乳腺癌复发或进展的放射学证据，或
(b) 有接受既往 AI 给药作为局部晚期或转移性乳腺癌治疗线期间进展的放射学证据（不要求这是最近的治疗）
9.患者必须：
-基线时有至少 1 处既往未接受辐照的可准确测量病灶，CT 或 MRI 测得的最长直径 ≥10 mm（淋巴结除外，淋巴结短轴直径必须 ≥15 mm）且适合进行准确复测，或
-如果没有上述定义的可测量疾病，则至少有 1 处可通过 CT 或 MRI 评估的溶骨性或混合性（溶骨性 + 硬化）骨病灶；在没有可测量疾病的情况下仅存在硬化/成骨性骨病灶的患者不符合资格要求
10.根据当地研究者评估，患者必须符合氟维司群治疗的资格要求
11.同意提交并提供强制性 FFPE 肿瘤样本以供中心实验室检测。首选最近采集的随机分配前肿瘤样本（原发性或复发癌）的 FFPE 组织块。如果无法提供组织块，则可提供 30（最少 20）片新鲜切割的未染色连续肿瘤组织切片。对于在中国大陆招募的患者，至少需要11份新鲜切割的未染色连续肿瘤切片。必须在随机分配前完成当地病理学 QC，以确保样本适合根据《诊断检测手册》所述的要求进行下一代测序 (NGS) 分析
12.患者必须能够吞服口服药物
13.美国东部肿瘤协作组 (ECOG)/世界卫生组织 (WHO) 体能状态 0 或 1，在过去 2 周内没有恶化，且预期寿命 ≥12 周
14.通过 LHRH 激动剂诱导卵巢抑制的绝经前患者应同意在研究期间至氟维司群末次给药后 2 年或停用 Capivasertib/安慰剂后 16 周（以后发生者为准）使用 2 种可接受的高效避孕方法，以避免妊娠
15.男性患者应从筛选之时直至氟维司群末次给药后 2 年或停用 Capivasertib/安慰剂后 16 周（以后发生者为准）使用屏障避孕法（即，避孕套）。对于将来希望生育的男性患者，应建议其在开始研究治疗前安排冷冻精子

1.根据研究者的最佳判断，使患者不符合接受内分泌治疗资格要求的疾病负担（如，短期内可能危及生命的症状性内脏疾病）
2. 在研究治疗开始前 5 年内除乳腺癌外的恶性肿瘤（适当医治的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌或 I 期子宫内膜样子宫癌除外）
3. 在研究治疗（Capivasertib/安慰剂）开始前 4 周内接受大面积辐照放疗，和/或在研究治疗（Capivasertib/安慰剂）开始前 2 周内接受姑息性局部辐照放疗
4. 在研究治疗开始前 4 周内接受大手术（不包括放置血管通路）
5. 除脱发外，在开始研究治疗时存在任何 CTCAE 1 级以上既往治疗未消退毒性
6. 在研究治疗开始前 4 周内存在脊髓压迫或脑转移，无症状性、经治疗且稳定以及无需类固醇治疗的情况除外
7. 软脑膜转移
8. 间质性肺疾病既往病史、药物性间质性肺疾病、需要类固醇治疗的放射性肺炎，或任何临床活动性间质性肺疾病证据
9. 以下任何心脏标准：
-连续 3 次 ECG 测得的平均静息校正 QT 间期 (QTc) >470 msec
-静息 ECG 中任何临床上重大的节律、传导或形态异常（如，完全左束支阻滞、三度心传导阻滞）
-任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素，如心力衰竭、低钾血症、潜在尖端扭转型室性心动过速、先天性 QT 间期延长综合征、QT 间期延长综合征或 40 岁以下原因不明猝死家族史，或任何已知会延长 QT 间期的伴随用药
-在过去 6 个月内接受下列任何程序或出现下列任何不良状况：冠状动脉搭桥术、血管成形术、血管支架、心肌梗塞、心绞痛、纽约心脏协会 (NYHA) ≥2 级充血性心脏衰竭
-控制不佳的低血压 - 收缩压 <90 mmHg 和/或舒张压 <50 mmHg
-超声心动图（或多门控采集 [MUGA] 扫描，如果无法进行超声心动图检查或超声心动图结果不明确）测得的心脏射血分数超出机构正常范围或 <50%（以较高者为准）
10. 具有临床意义的葡萄糖代谢异常，定义为下列任何情况：
-需要胰岛素治疗的 1 型糖尿病或 2 型糖尿病患者
-HbA1c ≥8.0% (63.9 mmol/mol)
11. 下列任何实验室检测值显示骨髓储备不足或器官功能不足：
-中性粒细胞绝对计数 <1.5 × 109/L
-血小板计数 <100 × 109/L
-血红蛋白 <9 g/dL (<5.59 mmol/L)。[注：任何输血必须在测定血红蛋白 ≥9 g/dL (≥5.59 mmol/L) 前 14 天进行
-在无明显肝转移的情况下，丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) >2.5 倍正常值上限 (ULN)；在存在肝转移的情况下，ALT 或 AST >5 倍 ULN
-总胆红素 >1.5 倍 ULN（确疹吉尔伯特综合征的患者可纳入本研究）
-肌酐 >1.5 倍 ULN 且肌酐清除率 <50 mL/min（通过 Cockcroft 和 Gault 公式测定或计算）；仅在肌酐 >1.5 倍 ULN 时需要确认肌酐清除率
12. 根据研究者的判断，任何重度或控制不佳的全身性疾病（包括控制不佳的高血压）或活动性感染（包括乙型肝炎、丙型肝炎和人类免疫缺陷病毒 [HIV]）的证据。不需要筛查慢性疾病
13. 出血素质等已知凝血功能异常或妨碍肌内注射氟维司群或 LHRH（如适用）的抗凝剂治疗
14. 难治性恶心和呕吐、吸收不良综合征、慢性胃肠道疾病、无法吞咽产品制剂或既往重大肠道切除术，或妨碍 Capivasertib 充分吸收的其他不良状况
15. 既往同种异体骨髓或实体器官移植
16. 已知免疫缺陷综合征
17. 对 Capivasertib、氟维司群和 LHRH 激动剂（如适用，即在本研究期间需要 LHRH 激动剂伴随用药）或与这些药物具有类似化学结构或同类药物的活性或非活性辅料有超敏反应史
18. 妨碍理解或提供知情同意的痴呆改变精神状态或任何精神不良状况的证据
19. 根据研究者的判断，有合理理由怀疑疾病或不良状况禁忌使用试验性药物、可能影响结果的解读、使患者存在发生治疗并发症的较高风险或妨碍获取知情同意的任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室检查结果
20. 针对不可手术的局部晚期或转移性疾病的 2 线以上内分泌治疗
注：如果在没有转移性乳腺癌（新辅助治疗）的情况下，试图通过内分泌治疗来降低
局部晚期肿瘤的分期，并且进行了肿瘤手术，则不计作 ABC 的治疗线。相反，如果
肿瘤仍不可手术，则应将该治疗计作 ABC 的治疗线。辅助内分泌治疗不视为 ABC 的
治疗线。
此外，在没有疾病进展的情况下变更治疗线内的药物来管理毒性不计作新的治疗线。
21. 针对不可手术局部晚期或转移性疾病的 1 线以上化疗。辅助和新辅助化疗不归类为 ABC 的化疗线
22. 既往接受过任何以下治疗：
-AKT、PI3K 和 mTOR 抑制剂
-氟维司群和其他 SERD
-在研究治疗开始前 6 周内使用亚硝基脲或丝裂霉素 C
-在研究治疗开始前 3 周内接受过任何其他化疗、免疫疗法、免疫抑制药物（皮质类固醇除外）或抗癌药物。经申办方同意，半衰期较长的药物（如生物制剂）可能需要较长的洗脱期
-研究治疗首次给药前 2 周内使用 CYP3A4 的强效抑制剂或诱导剂（贯叶连翘为 3 周）或在研究治疗开始前 1 周内使用治疗窗较窄的 CYP3A4、CYP2C9 和/或 CYP2D6 敏感底物。
-根据氟维司群的处方信息和当地临床指南，可能影响氟维司群安全性和疗效的任何伴随用药
23. 本研究先前的随机分配
24. 在过去 30 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内参加试验性药品 (IMP) 给药的另一项临床研究
25. 参与研究的规划和/或实施（适用于阿斯利康工作人员和/或研究中心工作人员）
26. 根据研究者判断，如果患者不太可能遵循研究程序、限制条件和要求，则不应参加本研究
27. 孕妇（经妊娠试验阳性确认）或哺乳期女性