评价索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期神经内分泌癌的III期临床研究

1.对本研究已充分了解并自愿签署知情同意书（执行任何试验特别规定程序之前须签署知情同意书）；
2.年龄18～75岁（含）；
3.经组织学或细胞学确诊的不能手术切除的局部晚期或转移性神经内分泌癌［包括混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（MiNEN，若为消化系统来源的MiNEN，则神经内分泌癌和非神经内分泌癌成分均需≥30%）；不包括小细胞肺癌及复合性小细胞肺癌］患者
4.既往接受过含铂方案一线化疗失败（影像学证实的疾病进展）或毒副作用不可耐受的神经内分泌癌患者；接受新辅助或辅助治疗的患者，治疗期间或末次治疗后6个月内疾病复发视为一线治疗失败；
5.ECOG体力状况评分0或1分；
6.明确有符合RECIST 1.1要求的可测量病灶；如果既往接受过局部治疗（放疗、消融、血管介入等）的病灶是唯一靶病灶，则必须有该病灶疾病进展的明确影像学依据；
7.同意提供肿瘤标本用于病理类型复核和生物标志物检测；
8.具有足够的骨髓、肝肾器官功能，随机前7天内实验室检查符合以下要求： a. 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L和血红蛋白≥90 g/L（实验室检查前14天内未输血或使用血液制品纠正，实验室检查前7天内未使用粒细胞集落刺激因子或其它造血刺激因子纠正）； b. 血清总胆红素≤1.5倍的正常值上限（ULN）； c. 无肝转移时，丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5 × ULN；肝转移时ALT和AST ≤5 × ULN； d. 血清肌酐≤1.5 × ULN且肌酐清除率≥50 mL/min（按照Cockcroft-Gault公式计算）； e. 尿常规检查示尿蛋白<2+；如果尿蛋白≥2+，24小时尿蛋白定量应<1 g； f. 国际标准化比值（INR）≤1.5且部分活化凝血活酶时间（APTT）≤1.5 × ULN。
9.预期生存≥12周；
10.有生育能力的女性必须在随机前7天内，血清妊娠试验结果为阴性。有生育能力的男性或女性患者自愿从筛选期至末次研究用药后指定时间内（试验组：索凡替尼末次用药后 1 个月内或特瑞普利单抗末次用药后 2 个月内，以后发生者为准；对照组：伊立替康末次用药后 6 个月内或 氟尿嘧啶末次用药后 3 个月内，以后发生者为准）使用高效的避孕方法，更多信息见附件 10（避孕要求）或参考说明书，并同意在此期间不以 生殖为目的捐献卵子（卵母细胞）。性伴侣为育龄期妇女的男性患者自 愿从筛选期至末次研究用药后 3 个月之内，性生活时使用避孕套，并应 避免在此期间捐献或冷冻精子。

1.既往抗肿瘤治疗相关的毒性未恢复至≤CTCAE 1级，脱发和奥沙利铂引起的≤CTCAE 2级外周神经毒性除外；
2. 过去5年内患有其它恶性肿瘤（已经得到有效控制的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、宫颈原位癌除外）；
3. 既往和筛选期存在中枢神经系统（CNS）转移；
4. 随机前4周内接受过已获批的系统抗肿瘤治疗，包括：化疗、生物治疗、靶向治疗（小分子靶向药洗脱期为2周或5个半衰期，以短的为准）、激素治疗、中药治疗（说明书有明确抗肿瘤适应症的中药治疗，随机前经过1周洗脱期即可）等；
5. 随机前4周内接受过根治性放疗（包括超过25%骨髓放疗）；随机前60天内进行近距离放疗（如植入放射粒子）；随机前1周内接受过针对骨转移灶的姑息性放疗；
6. 既往接受过任何抗程序性死亡受体1（PD-1）抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体或抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）抗体或作用于T细胞协同刺激或检查点通路的任何其它抗体（如OX40、CD137等）；
7. 既往接受抗血管内皮生长因子（VEGF）/血管内皮生长因子受体（VEGFR）靶向药物全身抗肿瘤治疗；
8. 既往接受过伊立替康全身抗肿瘤治疗；
9. 筛选时存在有症状或需要治疗的甲状腺功能异常（仅需要甲状腺激素替代治疗可以控制的甲状腺功能减退可以纳入）；
10. 随机前4周内使用过免疫抑制剂，不包括喷鼻、吸入或其他途径的局部糖皮质激素或生理剂量的系统性糖皮质激素（即不超过10 mg/天泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素），允许因治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病等因呼吸困难时临时性使用糖皮质激素，以及使用预防性的皮质类固醇以避免过敏反应（例如，静脉造影剂或化疗药物给药前预处理）；
11. 存在任何活动性需要系统治疗的自身免疫性疾病或既往2年内患有自身免疫性疾病病史，包括但不限于葡萄膜炎、炎性肠道疾病、肝炎、垂体炎、血管炎、系统性红斑狼疮等（近2年内无需系统治疗的白癜风、银屑病、脱发或格雷夫氏病，仅需胰岛素替代治疗的I型糖尿病患者可纳入）；已知原发性免疫缺陷病史；仅存在自身免疫抗体阳性的患者需根据研究者判断确认是否存在自身免疫性疾病；
12. 随机前4周内接受过系统性免疫刺激剂治疗；
13. 随机前4周之内或计划在研究期间接种任何活疫苗或减毒活疫苗；
14. 随机前 4 周内接受过外科大手术（外科大手术的定义参照 2009 年05 月 01 日施行的《医疗技术临床应用管理办法》中规定的 3 级和 4 级手术）或者研究者评估有临床意义的未愈合的伤口、骨折；或预计在研究过程中需要接受重大外科手术（以诊断为目的的手术除外）。随机前 7 天内接受过组织穿刺或内镜下活检的除外。注：允许中心静脉通路导管（例如，输液港或类似装置）的植入；
15. 不能控制的恶性胸水、腹水或心包积液（定义为经研究者判断不能通过利尿剂或者穿刺的方法得到有效控制）；
16. 患者目前存在药物未能控制的高血压，规定为：收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg；
17. 患者目前有任何影响药物吸收的疾病或状态，或患者不能口服给药；
18. 伴随用药中有或随机前2周或5个半衰期内（以更长的时间段为准）接受过CYP3A强或中等程度诱导剂；
19. 患者目前存在胃及十二指肠活动性溃疡或巨大溃疡或深溃疡、溃疡性结肠炎等消化道疾病或未切除的肿瘤存在活动出血，或存在严重的胃肠功能紊乱（感染、梗阻、≥1级腹泻等），或研究者判定的可能引起消化道出血、穿孔的其他状况；
20. 随机前2个月内具有明显出血倾向证据或病史的患者（2个月内出血>30 mL，出现呕血、黑粪、便血）、咯血（4周内>5 mL的新鲜血液）；
21. 筛选时发现肿瘤侵犯大血管结构，例如肺动脉、上腔静脉或下腔静脉等，经研究者判断存 在较大出血风险；
22. 随机前6个月内发生过动脉血栓或深静脉血栓；或者12个月内发生过卒中事件和/或短暂性脑缺血发作；因植入式静脉输液泵或导管源性血栓形成者，经常规抗凝治疗后血栓稳定者除外；
23. 有显著临床意义的心血管疾病，包括但不限于随机前6个月内急性心肌梗死、严重/不稳定心绞痛或者冠脉搭桥术；充血性心力衰竭纽约心脏协会（NYHA）分级≥2级；左心室射血分数（LVEF）<50%；
24. 研究者判断有临床意义的严重电解质异常；
25. 随即前存在活动性感染或原因不明的发热（体温>38.5°C）；
26. 患有活动性肺结核（TB）的患者，正在接受抗结核治疗或者随机前1年内接受过抗结核治疗；
27. 既往和目前有肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测和处理的患者；
28. 人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体筛查阳性
29. 已知有临床意义的肝病病史，包括病毒性肝炎活动感染者［乙肝表面抗原（HBsAg）和/或乙肝核心抗体（HBcAb）阳性时，HBV DNA > 1 × 104拷贝/mL或者>2000 IU/mL；已知丙肝病毒抗体（HCV Ab）阳性且HCV RNA >1 × 103拷贝/mL］，或其它肝炎、有临床意义的中重度肝硬化；
30. 随机前4周内接受过其它国内尚未获批或未上市的临床药物治疗；
31. 妊娠（用药前妊娠检测阳性）或正在哺乳的女性；
32. 已知对任何特瑞普利单抗、索凡替尼或伊立替康、氟尿嘧啶及亚叶酸钙制剂成分过敏，或既往对任何其他单克隆抗体有严重过敏史；
33. 研究者认为患者存在其他原因而不适合参加本临床研究。