评价 HL-085 胶囊联合维莫非尼片治疗 BRAF V600E/V600K 突变的晚期黑色素瘤患者的Ⅱ期临床研究

1.18 周岁以上（含）男性或女性患者；
2.无法切除或转移、经病理组织学或细胞学确诊的黑色素瘤患者；
3.BRAF V600E/V600K 突变患者；
4.根据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1）有可作为靶病灶评估的病灶；
5.ECOG 评分为 0-1 分；
6.预期生存期大于 3 个月；
7.能够进行口服用药；
8.开始给药前 7 天内进行的超声心动图确定：左心室射血分数（LVEF)≥50%；
9.开始给药前 7 天内进行的实验室检查确定：
● 绝对中性粒细胞计数≥1.5×10^9/L； ● 血小板计数≥实验室正常值范围下限；
● 血红蛋白≥90 g/L； ● 血清肌酐≤1.5×正常值上限（ULN）或 Cockroft-Gault 公式计算的肌酐清除率>60 mL/分钟； ● AST、ALT 和碱性磷酸酶（ALP）≤2.5×ULN；
— 并发肝转移者，AST、ALT≤5.0×ULN 和 ALP ≤6.0×ULN；
— 并发骨转移者，ALP 可以＞2.5×ULN；
● 总 胆 红 素 ≤1.5×ULN （对于 Gilbert 综 合 征 患 者 ， 总 胆 红 素≤3×ULN）； ● 白蛋白≥30 g/L；
● 凝血功能
— 国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN；
— 活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN。
● 肌酸激酶（CK）≤1× ULN。
10.能够理解并自愿签署书面知情同意书；
11.受试者必须自愿并能完成研究程序和随访检查。

1.既往曾接受过特异性 MEK 抑制剂和 BRAF 抑制剂治疗的患者；
2. 有活动性中枢神经系统（CNS）损伤（即，影像学不稳定、症状性损害）的患者应排除。注：对于接受立体定向脑部放疗或手术治疗的患者，在大于等于 3 个月期间脑部无疾病进展，则可以入选；
3. 研究给药开始前 4 周内，接受过其他任何研究治疗的患者；
4. 无法吞咽胶囊或难治性恶心和呕吐、吸收不良、体外胆汁分流、或任何可能会妨碍研究药物充分吸收的显著的胃和小肠切除；
5. 在研究药物给药治疗前，既往化疗、免疫疗法、靶向治疗或放疗等抗肿瘤治疗未完成 4 周；或在研究药物给药前，所有相关毒性反应（除脱发）均未得到恢复【恢复至≤1 级或基线水平国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE v5.0）判定】；
6. 研究治疗首次用药前至少 14 天内接受任何大手术（基线肿瘤活检除外）或发生严重创伤；
7. 筛选时 Bazetts 公式校正的 ECG QTcB≥480msec，或有先天性长 QT 综合征病史；或服用已知可延长 QT 间期的药物
8. 开始研究治疗前 4 周内，出现国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE v5.0）中规定的 3 级出血症状；
9. 研究给药前 6 个月内，出现以下任一情况：心肌梗死、重度/不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、症状性充血性心力衰竭{根据New York Heart Association (NYHA) 指南确定 II 级以上心衰} 、需要用药的严重心律不齐、难以控制的高血压（大于 140/90mmHg）、脑血管意外事件、或短暂性脑缺血发作、或症状性肺栓塞；超声心动图（ECHO）记录的心脏瓣膜形态异常（≥2 级），注：1 级心脏瓣膜形态异常的患者（如轻度反流/狭窄）允许入组，但具有中度瓣膜增厚的患者禁止入组；
10. 患者同时使用其他抗肿瘤药物伴随治疗（激素治疗可以接受）；
11. 未得到控制的伴随疾病或感染性疾病；
12. 不可纠正的电解质异常（通过血液生化检测的低钾血症，低镁血症、低钙血症）；
13. 既往或目前 有视网膜静脉阻塞（ RVO）、视网膜色素上皮脱离（RPED）等视网膜疾病；
14. 人免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性、梅毒抗体（Anti-TP）阳性、丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且 HCV RNA 阳性、乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阳性且 HBV DNA 阳性；
15. 同种异体骨髓移植或器官移植病史；
16. 过去 3 年内有其他恶性肿瘤病史的患者，但皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌和宫颈原位癌彻底治愈患者和/或癌症已治愈无疾病或至少 3 年连续无疾病的任何恶性肿瘤患者除外；
17. 间质性肺病或间质性肺炎，包括有临床意义的放射性肺炎（即影响日常生活活动或需要干预治疗）的患者；
18. 对于绝经前女性受试者（绝经后女性患者必须已绝经至少 12 个月才能被认为无生育能力）血清妊娠检查结果为阳性；在研究期间及研究药物最后一次给药后至少 30 天内，有望怀孕、哺乳或不愿采用有效避孕措施的育龄受试者（包括男性受试者的育龄女性配偶）；
19. 已知对研究药物成份或其类似物过敏的患者；
20. 正在接受并且不能在开始研究治疗前至少 1 周和研究期间停用方案禁止的影响 CYP 同工酶（CYP2C9 和 CYP2C19 的强诱导剂、强抑制剂）的静脉或口服药物的患者（附录 1）；
21. 研究者认为可能增加参与研究和研究用药风险、或者可能会干扰研究结果解释的其他重度、急性、或慢性临床或精神疾病或实验室异常情况。