TQ-B3234胶囊在中国I型神经纤维瘤病相关受试者中的I期临床试验

1.受试者自愿加入本研究，签署知情同意书；
2.年龄：[18~75]周岁（签署知情同意书时）；ECOG PS评分：≤2分；外周恶性神经鞘膜瘤患者预计生存期≥12周；
3.经研究者判断为不能完全手术切除，需要全身治疗，且有可测量病灶的NF1患者（包含MPNST患者）；
注：NF1诊断标准为满足以下至少一条：
1)基因检查确认：即在经过CLIA认证的实验室检测NF1胚系突变阳性（NF1胚系突变阳性需经本项目中心实验室确认，或者有CLIA认证的实验室出具的NF1突变检测报告；
2)临床和影像学检查确认：根据临床NIH共识标准，至少满足以下7条中的2条NF1诊断标准：
a. ≥6个牛奶咖啡斑（cafe-au-lait macules）（青春期前患者大于或等于0.5厘米，青春期后患者大于或等于1.5厘米）；
b. 腋窝或腹股沟雀斑；
c. ≥2个任何类型的神经纤维瘤，或≥1个丛状神经纤维瘤；
d.视神经胶质瘤；
e. 两个或多个Lisch结节（虹膜错构瘤）；
f.特征性的骨病变（蝶骨发育不良或长骨皮质发育不良或变薄）；
g. 一级亲属诊断为NF1；
4.具有至少一个可评估病灶，且病灶直径>3 cm(皮肤型除外)， 连续三个切面都可见该病灶;
5.主要器官功能良好，符合下列标准：
1)血常规检查标准（检查前7天内未输血、未使用造血刺激因子类药物纠正）：
a.白细胞计数（ WBC）≥3.5×109/L；
b.血红蛋白（HGB）≥90 g/L；
c.中性粒细胞绝对值（NEUT）≥1.5×109/L；
d.血小板计数（PLT）≥100×109/L；
2)生化检查需符合以下标准：
a.白蛋白（ALB）≥35g/L；
b.总胆红素（TBIL）≤1.5倍正常值上限(ULN)，具有Gilbert综合征的患者为≤2.5倍正常值上限(ULN)；
c.丙氨酸基转移酶（ALT）和天门冬氨酸基转移酶（AST）≤2.5×ULN；
d.血清肌酐（CR）≤1.5×ULN或肌酐清除率(CCR)≥50 ml/min(应用标准的Cockcroft-Gault公式）。
3)凝血功能检查需符合以下标准：
国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN（未接受过抗凝治疗）；
4)甲状腺功能检查需符合以下标准：
促甲状腺激素（TSH）≤ULN；如果异常应考察T3和T4水平，T3和T4水平正常则可以入选。
心脏彩超评估：左室射血分数(LVEF)≥50%。
6.育龄女性受试者应同意在研究期间和研究结束后6个月内必须采用避孕措施（如宫内节育器、避孕药或避孕套）；在研究入组前的7天内血清妊娠/尿妊娠试验阴性，且必须为非哺乳期受试者；男性受试者应同意在研究期间和研究期结束后6个月内必须采用避育措施；
7.第二阶段入组患者需经病理证实入组队列一、队列二或队列三。

1.合并疾病及病史：
1）首次用药前3年内出现过或当前同时患有其它恶性肿瘤。以下情况可以入组：经单一手术治疗的其他恶性肿瘤，达到连续5年的无疾病生存（DFS）；
2）具有影响口服药物的多种因素（比如吞咽困难、慢性腹泻和肠梗阻等）；
3）由于任何既往治疗引起的高于CTCAE v5.0 1级以上的未缓解的毒性反应，不包括脱发；
4）首次用药前28天内接受了重大外科治疗或明显创伤性损伤；
5）手术或外伤导致的长期未治愈的伤口或骨折；
6）首次用药前6个月内发生过动/静脉血栓事件，如脑血管意外(包括暂时性缺血性发作、脑出血、脑梗塞)、深静脉血栓及肺栓塞等；
7）具有精神类药物滥用史且无法戒除或有精神障碍者；
8）存在延长QTc间期的风险因素，例如不可纠正的低钾血症、遗传性长QT综合征或者正在服用会延长QTc间期的药物（主要是Ia、Ic、III类抗心律失常药物）；
9）既往或目前有视网膜静脉狭窄、视网膜剥离、视网膜中央静脉阻塞、青光眼、1级白内障，由疾病引起的相关症状不作为排除标准；
10）间质性肺炎，包括有临床意义的放射性肺炎；
11）存在任何重度和/或未能控制的疾病的受试者，包括：
a.血压控制不理想（收缩压≥150 mmHg或舒张压≥100 mmHg）；
b.患有≥2级心肌缺血或心肌梗塞、心律失常（包括男QTc ≥450 ms(男），QTc≥470 ms(女））及≥2级充血性心功能衰竭（纽约心脏病协会（NYHA）分级，附件二）；
c.活动性或未能控制的严重感染(≥CTCAE v5.0 2级感染)；
d.活动性肝炎：乙肝参考：HBsAg阳性，且HBV DNA检测值超过正常值上限；丙肝参考：HCV抗体阳性，且HCV病毒滴度检测值超过正常值上限；
注：符合入组条件的，乙肝表面抗原阳性或核心抗体阳性的受试者、丙型肝炎患者，需持续抗病毒治疗，以防止病毒激活；
e.肾功能衰竭需要血液透析或腹膜透析者；
f.有免疫缺陷病史，包括HIV阳性或患有其它获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史者；
g.糖尿病控制不佳（空腹血糖（FBG）＞10 mmol/L）；
h.尿常规提示尿蛋白≥++，且证实24小时尿蛋白定量＞1.0 g者；
i.患有癫痫并需要治疗者；
2. 肿瘤相关症状及治疗：
1）首次用药前4周内曾接受过手术、化疗、放疗或其它抗癌疗法（从末次治疗结束时间开始计算洗脱期）；
注：既往曾接受过局部放疗的，如果满足以下条件可以入组：放疗结束距研究治疗开始超过4周（脑部放疗为超过2周）；且本次研究选择的靶病灶不在放疗区域内；或靶病灶位于放疗区域内，但已确认进展。
2）首次用药前2周内接受过NMPA批准药物说明书中明确具有抗肿瘤适应症的中成药（包括复方斑蝥胶囊、康艾注射液、康莱特胶囊/注射剂、艾迪注射液、鸦胆子油注射剂/胶囊、消癌平片/注射剂、华蟾素胶囊等）治疗；
3. 研究治疗相关：
1）既往接受过MEK抑制剂治疗；
2）既往接受过如下治疗之一的患者：
a.入组前3个月内接受过针对NF1药物治疗的患者，且相关毒副反应尚未恢复至1级以下（脱发除外）。注：正在接受NF1药物治疗的患者，须从当前NF1治疗的急性毒性作用中恢复至小于或等于1级（参考CTCAE v5.0）之后才能进入本研究；
b.接受研究药物治疗前14天内接受过替普法尼（tipifarnib），吡非尼酮（pirfenidone），聚乙二醇干扰素（Peg-Interferon），索拉非尼（sorafenib）或其他VEGFR抑制剂等药物或生物治疗的患者；
c.接受研究药物治疗前14天内接受过强CYP3A4抑制剂（氨普那韦、阿扎那韦、波普瑞韦、克拉霉素、考尼伐坦、地拉韦啶、地尔硫卓、红霉素、呋山那韦、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦、米贝拉地尔、咪康唑、奈法唑酮、奈非那韦、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、替拉瑞韦、泰利霉素、维拉帕米、伏立康唑等）或强诱导剂（卡马西平、非尔氨酯、奈韦拉平、苯巴比妥、苯妥英、扑米酮、利福布汀、利福平、利福喷丁等）的患者，皮肤外用除外；
3）无法进行MRI检查和/或有MRI检查的禁忌症，如假体，矫形或牙齿矫正器等会干扰MRI上靶PN的体积分析；
4）每日需服用超过推荐剂量维生素E的患者；
4. 首次用药前4周内参加且使用过其他抗肿瘤临床试验药物者或未超过5个药物半衰期者；
5. 经研究者的判断，存在严重危害受试者安全或影响受试者完成研究的情况。