Talazoparib 与恩扎卢胺联合治疗 DDR 基因突变 mCSPC 男性患者的 III 期随机研究

1.筛选时≥18 岁的男性受试者。 （对于日本和韩国，参见附录 8）。
2.从组织学或细胞学角度确诊的无神经内分泌分化、小细胞或印戒细胞特征的前列腺腺癌。如果研究参与者没有既往组织学诊断，必须使用新的基线活检样本来确认诊断，此基线活检样本也可用于支持生物标志物分析。
3.可使用 FoundationOne® Liquid CDx 或 FoundationOne® CDx 检测，通过对血液（液体活检）和／或新采集或存档的肿瘤组织进行的前瞻性或历史分析（经申办方预先批准）来确认 DDR 基因突变状态（根据表 6 中描述的 DDR12 中包含的基因）。
4.如果不能提供入选标准 3 所需的肿瘤组织，则愿意提供现有肿瘤组织（新采集或存档的）进行回顾性分子特征分析。
5.除非当地法规或伦理委员会禁止，同意采集唾液样本，以用于对使用肿瘤组织和血液（液体活检）检测的相同 DDR 基因或者其中部分基因进行回顾性测序，作为鉴别肿瘤突变的胚系对照。
6.对于尚未接受双侧睾丸切除，正在使用 GnRH 激动剂或拮抗剂进行 ADT 治疗的研究参与者，ADT治疗必须在随机化前开始，且必须在整个研究期间持续进行。
7.经骨扫描阳性（针对骨病灶）或 CT/MRI 扫描（针对软组织病灶）显示转移灶的转移性前列腺癌。疾病扩散局限于局部盆腔淋巴结的研究参与者不符合资格。注：排除基线时“超级影像”发现的研究参与者。
8.注：不再允许使用多西他赛治疗 mCSPC（既往疗法）。
9.允许在随机化前接受雌激素、醋酸环丙孕酮或第一代抗雄激素治疗。
10.允许使用的其它 mCSPC 既往治疗：随机化前需要时，可使用≤3 个月的 ADT（化疗或手术治疗）且联合或不联合批准用于mCSPC的NHT治疗（即阿比特龙 + 泼尼松、阿帕他胺或恩扎卢胺），且在第 1 天给药之前没有疾病进展或 PSA 水平升高的放射学证据。
11.研究参与者可以接受用于控制前列腺癌继发症状的姑息性放射治疗或手术，该治疗或手术应在随机化前至少 2 周完成。注：不允许针对转移性去势敏感性前列腺癌进行根治性前列腺切除术或原发性肿瘤的根治性放射治疗。
12.ECOG 体力状态评分为 0 或 1（见附录 10）。
13.第 1 天首次研究治疗前 28 天内有充足的器官功能，定义如下：
？ ANC ≥1500/μL、血小板 ≥100,000/μL 或血红蛋白 ≥9 g/dL（在筛选时进行血液学实验室检查前 14 天内不得接受生长因子或输血）。
？ 血清总胆红素 < 1.5 倍 ULN（对于证明患有吉尔伯特综合征的研究参与者或间接胆红素浓度表明肝外源性升高的研究参与者，<3 倍 ULN）。
？ AST 或 ALT <2.5 倍 ULN（如果由于肝转移造成肝功能异常，则 <5 倍 ULN）。
？ 白蛋白 >2.8 g/dL。
？ 根据 MDRD 公式得出的 eGFR ≥30 mL/min/1.73 m2，见附录 9）。
14.研究者认为能够射精的性活跃研究参与者必须同意，从研究治疗首次给药到研究治疗末次给药后 4 个月，与伴侣（女性或男性）性交时使用避孕套（或者，如果他拉唑帕利/安慰剂停药时间比恩扎卢胺早一个多月，则直至恩扎卢胺末次给药后 3 个月)。还必须同意有生育潜力的女性伴侣从研究治疗首次给药到末次给药后 4 个月期间性交时使用额外的高效避孕方式（第 5.3 节）（或者，如果他拉唑帕利/安慰剂停药时间比恩扎卢胺早一个多月，则直至恩扎卢胺末次给药后 3 个月）。
15.必须同意，从研究治疗首次给药到研究治疗末次给药后 4 个月（或者，如果他拉唑帕利/安慰剂停药时间比恩扎卢胺早一个多月，则直至恩扎卢胺末次给药后 3 个月），不捐献精子。
16.研究参与者须愿意并且能够遵从所有的计划访视、治疗计划、实验室检查、生活方式注意事项和其他研究程序，包括能够完成电子日记。 如果研究参与者不理解特定调查问卷的语言和/或无法独立填写特定调查问卷，则不需要完成 PRO 评估。
17.能够签署附录 1 中所述的知情同意，包括遵循 ICD 和本方案中列出的要求和限制。
18.仅限法国：参加社会保障制度的人或同等制度的受益人。（有关法国的信息，请参见附录 8）。

1.干扰研究参与者参与研究的能力、可能增加与研究参与或研究治疗给药相关的风险、或可能干扰研究结果的判读，以及根据研究者的判断可能使研究参与者不适合入组研究的其他急性或慢性疾病[并发疾病、感染（包括慢性稳定型 HIV、HBV 或 HCV 感染）（参见附录 12）或合并症]或精神疾病，包括近期（过去一年内）或主动自杀意念／行为，或实验室检查异常。除非当地卫生当局强制要求，否则不需要进行 HIV/HBV/HCV 检测。
2. 癫痫发作史或任何可能导致癫痫发作的疾病（由研究者评估）（例如，既往皮质卒中、严重脑损伤），包括随机化前 12 个月内任何意识丧失或短暂性脑缺血发作史。
3. 在随机化前 4 周内进行过重大手术（由研究者定义）。
4. 已知或疑似脑转移或活跃性脑膜疾病。
5. 症状性或即将发生的脊髓压迫或马尾神经综合征。
6. 任何 MDS、AML 或既往恶性肿瘤史，但以下情况除外：
？ 原位癌或非黑色素瘤皮肤癌。
？ 在随机化 ≥3 年诊断并治疗的癌症，且无后续复发证据。
？ 随机化前 <3 年内发生的美国癌症联合委员会 0 期或 1 期癌症，研究者和申办者认为复发的可能性很小。
7. 研究者认为影响吸收的任何有临床意义的胃肠系统疾病。
8. 有临床意义的心血管疾病，包括以下任何疾病：
？ 随机化前 6 个月内发生的心肌梗塞或症状性心肌缺血。
？ 纽约心脏协会 III 或 IV 级的充血性心力衰竭。
在筛选前 1 年内，曾出现过有临床意义的室性心律失常（例如，持续性室性心动过速、心室纤颤、尖端扭转性室性心动过速）。
？ 曾出现莫氏 II 型 II 度或 III 度心脏传导阻滞，除非已植入永久性起搏器。
？ 血压过低，表现为筛选时收缩压 < 86 mm Hg。
？ 心动过缓，表现为筛选时心电图显示心率 < 45 次/分钟。
？ 存在不受控制的高血压，表现为筛选时收缩压 > 170 mm Hg 或舒张压 > 105 mm Hg。但是，在血压得到充分控制后，可以对研究参与者进行二次筛选。
9. 通过病毒检测或基于临床诊断检测到的活动性 COVID-19 感染（由研究者评估）。没有检测到活动性 COVID-19 感染但抗体检测阳性（表明既往感染）的无症状研究参与者允许入组。
10. 之前在辅助／新辅助阶段使用过 ADT，其中 ADT 治疗完成时间在随机化前不到 12 个月，且 ADT 治疗总持续时间超过 36 个月。
11. 研究参与者在随机化前 4 周内接受了大于 10 mg/天 泼尼松等效剂量的系统糖皮质激素治疗，拟用于治疗前列腺癌。
12. 随机化前 5 年内接受过任何损伤 DNA 的细胞毒性化疗（如以铂类为基础的治疗），前列腺癌以外的适应症除外。
13. 既往接受过 PARPi 治疗，或已知或可能对恩扎卢胺、任何恩扎卢胺胶囊辅料或任何他拉唑帕利/安慰剂胶囊辅料有超敏反应。
14. 之前在任何阶段使用过 NHT 治疗，入选标准 #10 中所述的情况除外。
15. 随机化前 7 天内当前正在使用强效 P-gp 抑制剂。有关 P-gp 强效抑制剂的列表，请参见第 6.6 节。
16. 随机化前 4 周内接受过任何研究治疗干预。例外：经紧急使用许可（或同等许可）授权的 COVID-19 疫苗可以使用，不需要洗脱期。
17. ECG 异常：基线 12 导联心电图显示存在可能影响研究参与者安全或研究结果解读的临床相关异常（例如，QTcF 间期 >470 msec、完全性左束支传导阻滞、急性或性质无法确定的心肌梗塞症状、提示心肌缺血的 ST-T 间期变化、二度或三度 房室传导阻滞或严重缓慢性心律失常或快速性心律失常）。如果基线未校正的 QT 间期 >470 msec，则应该使用 Fridericia 法对该间期进行心率校正，得到的 QTcF 应该用于决策和报告。如果 QTc 超过 470 msec 或 QRS 超过 120 msec，应再重复两次 ECG，并取 3 次 QTc 或 QRS 值的平均值，以确定研究参与者是否合格。在排除研究参与者之前，应由具有 ECG 阅读经验的医生通读计算机解读的 ECG。
18. 直接参与研究实施的研究中心工作人员或辉瑞员工、以其他方式受研究者监管的研究中心工作人员及其各自的家庭成员。
19. 仅适用于法国：《公共卫生法》第 1121-6 条至第 1121-8 条中所述的依照司法或行政决定剥夺自由的人、接受精神疾病治疗的人，以及接受法律保护措施（监护、管理或司法保护）的成人（参见附录 9 中关于法国的部分）。