泊那替尼联合化疗治疗费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病儿童患者的有效性和安全性研究

1.仅 I 期研究的合格标准（入组时；AAF 可用之前）：
患者体重必须 ≥ 30 kg。
患者必须能够吞咽固体口服剂型。
2.诊断：患者必须被诊断为 Ph + ALL、Ph + MPAL 或 Ph 样 ALL（仅美国），且有：
a) 骨髓受累于 ALL，包括以下任何一种情况：
i. M2 BM（5%-24% 成淋巴细胞）：经形态学确诊检查，包含以下至少一种：经流式细胞术检查，成淋巴细胞 ≥ 5%，或 BCR-ABL1 荧光原位杂交，或经免疫球蛋白重链-T 细胞受体聚合酶链反应检查 ≥ 10-2 白血病克隆，或
ii. 经形态学检查发现 M3 BM（≥ 25%成淋巴细胞），或
iii. 合并 BM（定义见上文）和髓外疾病的患者。
b) Ph + ALL、MPAL 或 Ph 样 ALL 证据：
i. 明显的 BCR-ABL1 融合 (Ph) 的证据 - 针对 Ph + ALL 和 MPAL，或
ii. 明显的Ph 样 ALL（仅限美国）的证据，并有靶向激酶激活病变，累及以下任何激酶基因：ABL1、ABL2、CSF1R 和 PDGFRB。
且符合 (i) 或 (ii)，如下：
i. 对于非美国研究中心：复发（0 或 1 次 HSCT 之后）或对至少 1 种含 BCR-ABL1 靶向 TKI 的既往治疗产生耐药性或不耐受的患者，或
对于美国研究中心：复发（0 或 1 次 HSCT 之后）或对至少一种含第二代 BCR-ABL1 靶向 TKI（即达沙替尼、尼洛替尼和波舒替尼）的既往治疗产生耐药性或不耐受的患者。
ii. 携带 BCR-ABL1 T315I 突变，无论复发、耐药/不耐受或移植状态如何，也不论是否既往使用过任何 TKI。研究入组时，接受转诊机构的实验室结果。
注：
如果患者发生 ≥ 3 级非血液学毒性或认为至少可能与末次 TKI 相关并持续 > 2 周的 4 级血液学毒性，并导致治疗中止，则将其定义为不耐受。
Ph 样 ALL 患者（仅美国）：研究入组将接受转诊机构的实验室结果。
3.年龄：入组时患者必须 ≥ 1 岁且 ≤ 21 岁。
4.体能状态：> 16 岁患者的 Karnofsky 体能状态 ≥ 50% 或 ≤ 16 岁患者的 Lansky Play 量表 ≥ 50%。
5.患者必须从既往治疗导致的任何非血液学毒性（脱发除外）恢复至低于 2 级或至基线水平，毒性标准参见NCI CTCAE 第 5 版。
6.患者必须符合以下既往治疗相关标准：
羟基脲细胞减灭术：羟基脲可以在方案治疗开始前开始并最多持续 24 小时。
接受细胞毒性治疗期间复发的患者：在泊那替尼首次给药前，自末次化疗完成后必须至少经过 14 天，以下情况除外：鞘内 (IT) 化疗和/或维持治疗，如长春新碱、巯基嘌呤、甲氨蝶呤或糖皮质激素。对于接受维持治疗的复发患者，没有等待期。
HSCT：如果患者无急性或慢性移植物抗宿主病 (GVHD) 证据，未接受 GVHD 预防或治疗，并且在入组时为移植后至少 90 天，则 HSCT 后复发的患者有资格参加研究。
造血生长因子：在泊那替尼首次给药前，必须距离粒细胞集落刺激因子或其他生长因子治疗完成至少 7 天，距离非格司亭治疗完成至少 14 天。
生物制剂和靶向治疗：在泊那替尼首次给药前，必须距离生物制剂末次给药至少 7 天。对于已知在给药后超过 7 天发生 AE 的药物，该时期必须延长至已知发生 AE 的时间。必须与申办者的医学监查员/指定人员讨论该间隔的持续时间。
单克隆抗体：单克隆抗体末次给药后，在泊那替尼首次给药前，给药抗体必须至少经过 3 个半衰期。
免疫治疗：在泊那替尼首次给药前，任何类型的免疫治疗（例如，肿瘤疫苗、嵌合抗原受体 T 细胞 [CAR-T 细胞]）完成后必须至少间隔 30 天。
免疫抑制治疗：在泊那替尼首次给药前，免疫抑制治疗（包括干细胞移植后的治疗方案）完成后必须至少间隔 14 天。
放疗：除中枢神经系统 (CNS) 外，任何髓外部位的放疗均无需洗脱期；如果患者既往接受过全身放疗或全脑全脊髓放疗或颅脑放疗，则必须间隔 ≥ 90 天。
蒽环类药物：患者的终生暴露量必须 < 400 mg/m2 的多柔比星当量的蒽环类药物。
7.患者必须具有充分的肾功能和肝功能，如以下实验室检查值所示：
a) 充分肾功能定义为: 使用 Schwartz 公式计算的估计肾小球滤过率 (eGFR)或放射性同位素肾小球滤过率 (GFR)≥ 70 mL/min/1.73 m2，或如表 7.a 中基于年龄和性别的正常血清肌酐：
b) 充分肝功能定义为：直接胆红素 ≤ 1.5 倍年龄正常上限 (ULN) 且 ALT ≤ 5 倍年龄 ULN。
8.无胰腺炎的临床、放射学或实验室证据，包括：
a) 血清脂肪酶必须 < 2 倍 ULN，且
b). 血清淀粉酶必须 < 2 倍 ULN。
9.充分心脏功能定义为超声心动图 (ECHO) 显示缩短分数 ≥ 27% 或放射性核素活动血管扫描术(MUGA) 显示左心室射血分数 ≥ 50%。
10.筛选时 ECG 上按 Fridericia 法校正的 QT 间期正常 (QTcF)，定义为 QTcF≤ 450 ms。
11.在进行任何不属于标准治疗的研究相关程序之前，必须提供自愿的书面知情同意书和赞同书（按照机构审查委员会/独立伦理委员会的要求和适用的当地法规的要求），并且患者（如果达到同意年龄）或患者的父母或法定监护人了解可随时撤回同意，而不会影响后续治疗。
12.女性患者：
a) 手术绝育，或
b) 如果受试者有生育能力，同意从签署知情同意书/赞同书至治疗结束后至少 6 个月同时采取 1 种高效避孕方法和 1 种额外的有效（屏障）避孕方法，或
c) 同意实行真正禁欲，如果这符合患者的首选和惯常生活方式。（定期禁欲 [例如，日历法、排卵期法、症状体温法、排卵后法]、体外射精、仅使用杀精剂和哺乳期闭经均为不可接受的避孕方法。女性和男性避孕套不应同时使用。）
13.男性患者，即使已接受手术绝育（即输精管切除术后状态），同意：
a). 同意在整个研究治疗期间和治疗结束后至少 6 个月采取有效的屏障避孕法，或
b). 同意实行真正禁欲，如果这符合患者的首选和惯常生活方式。（定期禁欲 [例如，女性伴侣的日历法、排卵期法、症状体温法、排卵后法]、体外射精、仅使用杀精剂和哺乳期闭经均为不可接受的避孕方法。女性和男性避孕套不应同时使用。）

1.Burkitt 白血病/淋巴瘤或成熟 B 细胞白血病病史或当前诊断。
2. CML 病史或当前诊断。
3. 因另一种癌症接受细胞毒性治疗后，诊断为有靶向激酶激活病变的 Ph + ALL、Ph + MPAL 或 Ph 样 ALL（仅美国）。
4. 诊断并发另一种原发性恶性肿瘤。
5. 具有临床意义的心血管疾病，包括但不限于：
a). 任何心肌梗死 (MI) 或不稳定型心绞痛病史。
b). 有心脏传导阻滞和/或具有临床意义的室性或房性心律失常病史或现病史。
c). 未控制的高血压，定义为尽管接受了适当的抗高血压管理，但基于年龄、性别和身高百分位数，收缩压和/或舒张压持续升高至 ≥ 95 个百分位数。
6. 目前系统性使用已知有引起校正 QT 间期 (QTc) 延长或尖端扭转型室性心动过速风险的药物，除非药物可以改为可接受的替代药物（即，不影响心脏传导系统的替代类药物）或患者可以安全地停药。
7. 不受控制的高甘油三酯血症（甘油三酯 ≥ 450 mg/dL）。
8. 在研究药物首次给药前 7 天内，当前系统性使用任何已知为 CYP3A 强抑制剂或强诱导剂的药物或草药补充剂。
9. 既往接受过泊那替尼治疗。
10. 计划在患者接受研究治疗期间进行非方案规定的化疗、放疗、另一种试验用药物或免疫治疗。
11. 已知对研究中使用的任何药物（活性或辅料）过敏或患有这些药物的禁忌症。
12. 已知患有可能干扰泊那替尼口服吸收的胃肠道疾病或胃肠道手术。
13. DNA 脆性综合征患者，如范可尼贫血、布卢姆综合征等。
14. 唐氏综合征患者。
15. 未适当控制的全身感染、已知实验室和/或临床证据表明患有活动性 HIV、乙型肝炎或丙型肝炎感染的患者。
16. 既存显著 CNS 病变的患者不合格，包括：重度脑损伤、痴呆、小脑疾病、器质性脑综合征、精神病、协调/运动障碍病史或累及 CNS 的自身免疫性疾病。
17. 有脑血管缺血/出血病史伴残留缺损的患者不合格。（如果所有神经功能缺损和致病因素均已消退，则有脑血管缺血/出血史的患者仍有资格参加研究。）
18. 未控制的癫痫发作。（不需要抗癫痫药物治疗，或使用稳定剂量的抗癫痫药物控制良好的癫痫发作性疾病患者可入选。）
19. 有重度凝血障碍或心血管或外周血管事件病史。
20. 患有研究者或申办者认为会损害患者安全或干扰泊那替尼安全性或疗效评价的任何疾病。
21. 因非法药物使用、药物滥用或酒精滥用入院或存在上述情况。
22. 妊娠和哺乳排除：
a) 由于在几种研究治疗中观察到胎儿毒性和致畸作用，因此排除了妊娠女性患者。有生育能力的女性患者需要进行妊娠试验。
b) 计划母乳喂养婴儿的哺乳期女性。
23. 在开始研究治疗方案前 30 天内接种减毒活疫苗。