T-DXd联合或不联合帕妥珠单抗对比紫杉烷、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗用于一线治疗HER2阳性、转移性乳腺癌的研究

1.受试者在筛选时必须≥18岁（在日本入组的受试者≥20岁）。
2.病理学记录的乳腺癌：
(a) 晚期或转移性（可接受以治愈为目的治疗的受试者不符合入选资格）
(b) 根据美国临床肿瘤学会-美国病理学家学会（ASCO-CAP）指南，基于疾病转移情况下获得的肿瘤样本，当地评估为HER2阳性（IHC 3+或ISH+）。
(c) 基于在转移情况下获得的肿瘤样本，中心实验室前瞻性确认为HER2阳性。
(d) 根据ASCO-CAP指南在疾病转移的情况下经当地检测后记录为HR阳性（雌激素受体[ER]和/或孕激素受体[PgR]阳性[ER或PgR≥1%]）或HR阴性。
(e) 基于在转移情况下获得的首选肿瘤样本，中心实验室前瞻性评估为PIK3CA突变状态。
3.必须有足够的肿瘤组织样本可用于中心实验室评估HER2和PIK3CA状态（基于最近获得的肿瘤组织样本）。必须从既往未接受过放疗区域的新采集活检样本或最近的存档样本提供足够的转移性疾病肿瘤组织样本。不允许使用肿瘤含量有限的标本和细针穿刺样本确定肿瘤HER2和PIK3CA状态。有关样本要求的更多详细内容请见实验室手册。
4.既往未接受过针对晚期或mBC的化疗或HER2靶向治疗（对于mBC患者，允许接受过1个内分泌治疗线数的治疗）。在新辅助或辅助治疗中接受过化疗或HER2靶向治疗且从完成全身化疗或HER2靶向治疗至晚期或转移性诊断的DFI>6个月（>183天）的受试者有资格入组。
5.东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0～1。
6.至少存在1处病灶，既往未接受过放疗，病灶在基线时采用计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）准确测量最大直径≥10 mm（淋巴结除外，其短轴必须≥15 mm）且适合准确重复测量。
7.随机化前14天内器官和骨髓功能正常，如下：
(a)血小板计数≥ 100000/mm3。（筛选评估前1周内不得输注血小板）；
(b)血红蛋白≥ 9.0 g/dL 注：需要持续输血或生长因子支持才能维持血红蛋白≥9.0 g/dL的患者不合格。（筛选评估前1周内不得输注红细胞）；
(c)中性粒细胞绝对计数≥ 1500/mm3。（筛选评估前1周内不允许给予粒细胞集落刺激因子）；
(d)丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨酸氨基转移酶≤3×ULN（肝转移患者<5×ULN）；
(e)总胆红素如果无肝转移，≤ 1.5×ULN，存在Gilbert综合征（非偶联高胆红素血症）或肝转移记录时，<3×ULN；
(f)血清白蛋白≥ 2.5 g/dL；
(g)CrCL（通过Cockcroft Gault确定）≥30 mL/min（采用实际体重）；
(h)国际标准化比率或凝血酶原时间以及部分凝血活酶或活化部分凝血活酶时间≤ 1.5 × ULN。
8.随机化前28天内LVEF≥50%。
9.筛选时最短预期存活时间≥12周。
10.给药前有足够的治疗洗脱期，定义为：
(a)大手术≥4周；
(b)放射治疗，包括胸部姑息性立体定向放射治疗≥4周（其他区域姑息性立体定向放射治疗≥2周）；
(c)激素疗法≥3周；
(d)氯喹/羟氯喹≥14天。
11.男女不限。男性或女性避孕措施的使用应符合当地有关临床研究受试者避孕方法的相关规定。
12.对于与未绝育男性伴侣性生活活跃且有生育能力的女性，其妊娠试验（血清）结果应为阴性。
13.女性受试者必须处于绝经后1年、经手术绝育或使用高效避孕措施（高效避孕措施定义为坚持并正确使用时年失败率<1%的避孕措施）。对于正在接受激素替代疗法（HRT）的女性，请参见附录G。与未绝育男性伴侣性生活活跃的有生育能力女性必须同意使用高效避孕措施。他们应在进入研究前至少3个月至末次给药后7个月内稳定地使用其选择的避孕措施（高效避孕措施的完整列表参见附录G）。在研究期间和研究治疗末次给药后7个月内，女性患者必须避免捐献卵细胞和哺乳。具有生育能力女性的未绝育男性伴侣在上述期间必须使用含杀精剂的男性避孕套（在杀精剂未获批使用的国家仅使用避孕套）。如果受试者的首选日常生活方式是在研究期间和药物洗脱期不进行异性性行为（禁欲），则这种做法可以接受；但是，定期或偶尔禁欲、安全期避孕法和体外射精均不是可接受的避孕方法。
14.计划与有生育能力的女性伴侣性生活活跃的男性受试者，必须经手术绝育或从筛选开始至整个研究期间以及研究洗脱期（末次研究治疗后6个月）内使用可接受的避孕措施（参见附录G），以防止伴侣怀孕。男性受试者在上述同一时间段内不得捐精或储存精子。如果受试者的首选日常生活方式是在研究期间和药物洗脱期不进行异性性行为（禁欲），则这种做法可以接受；但是，定期或偶尔禁欲、安全期避孕法和体外射精均不是可接受的避孕方法。
15.能够签署知情同意书，包括遵守ICF和本方案中列出的要求和限制。

1.不适合接受研究中的任何药物。根据当地处方资料对帕妥珠单抗、紫杉烷类或曲妥珠单抗有禁忌症或根据T-DXd IB对T-DXd有禁忌症的受试者不能入组本研究。
2. 存在物质/药物滥用或研究者认为可能干扰受试者参与临床研究或临床研究结果评价的任何其他医学疾病（如具有临床意义的心脏或心理疾病）。
3. 有其他原发性恶性肿瘤病史，但以下情况除外：经根治的恶性肿瘤，研究治疗首次给药前3年内无已知活动性疾病且潜在复发风险较低。例外情况包括皮肤基底细胞癌和可能已接受根治治疗的皮肤鳞状细胞癌、已充分切除的非皮肤黑素瘤、已治愈的原位疾病、其他已治愈的实体瘤。
4. 既往抗癌治疗后毒性持续存在，毒性尚未缓解至≤1级或基线（脱发除外）。向阿斯利康研究医生咨询后，可能会入选具有预计不会因研究治疗而加重的不可逆毒性（如听力损失）的受试者。在咨询申办方医学监查员或指定人员后，根据研究者的判断，存在慢性2级毒性的受试者可能符合入选资格（如化疗引起的2级神经病）。
5. 有脊髓压迫或临床活动性中枢神经系统转移，定义为未经治疗和症状性、或需要皮质类固醇或抗惊厥药治疗以控制相关症状。发生临床非活动性脑部转移的受试者可入选本研究。如果受试者接受脑部转移治疗后不再具有症状且无需糖皮质激素或抗惊厥药治疗，并已从放疗急性毒性反应中恢复，则可入选本研究。全脑放射治疗或立体定向放射疗法结束必须距研究入选至少2周。
6. 活动性原发性免疫缺陷，已知存在HIV感染，或活动性乙型肝炎感染或丙型肝炎感染，例如在第1周期第1天前28天内有病毒感染的血清学证据。如果HBsAg（-）且抗HBc（+），则既往感染或已缓解的乙型肝炎病毒（HBV）受试者有资格参加研究。HCV抗体呈阳性的受试者仅聚合酶链反应显示HCV RNA呈阴性的情况下可参与本项研究。若当地法规或IRB/IEC要求，随机化/入组前受试者应接受HIV检测。
7. 需要静脉使用抗生素、抗病毒药物或抗真菌药物的未受控制感染
8. 研究药物首次给药前30天内接种活疫苗及减毒疫苗。注：入组后，受试者在研究期间及研究治疗末次给药后30天内不得接种活疫苗。
9. 随机化前6个月内有心肌梗死病史或症状性CHF史（NYHA II至IV级）。筛选时肌钙蛋白水平高于（正常值上限）ULN（由生产商规定）且无任何心肌梗死相关症状的受试者应在入选前接受心脏病会诊，以排除心肌梗死。
10. 研究者判定出现以下1种或多种情况：
(a) 基于筛选期三次12导联ECG结果平均值，QTcF延长至>470 msec（女性）或>450 msec（男性）。
(b) 有与其他需要停用的药物相关的QT间期延长史，或已知会延长QT间期并导致尖端扭转型室性心动过速的任何当前合并用药。
(c) 先天性长QT综合征、长QT综合征家族史，或40岁以下的一级亲属发生原因不明的猝死。
11. 有症状性或需要治疗（CTCAE 3级）的心律失常病史（多源性室性期前收缩、二联律、三联律、室性心动过速）、尽管经过治疗但仍为症状性或未受控制房颤，或者无症状性持续性室性心动过速。与研究医生讨论后，可允许通过药物控制房颤或通过起搏器控制心律失常的受试者参与研究。
12. 有需要类固醇激素治疗的（非感染性）ILD/非感染性肺炎病史、当前有ILD/非感染性肺炎、或筛选时影像学检查不能排除疑似ILD/非感染性肺炎。
13. 肺部标准：
(a) 具有临床意义的肺特异性并发疾病，包括但不限于任何基础肺部疾病（例如，研究入组前3个月内肺栓塞、重度哮喘、重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）、限制性肺部疾病、胸腔积液等）
(b) 任何有记录的自身免疫性、结缔组织或炎症性疾病（例如，类风湿性关节炎、舍格林病、肉状瘤病等），或筛选时怀疑肺部受累。对于入选研究的受试者，疾病的全部详细内容均应记录在电子病例报告表（eCRF）中。
(c) 既往接受过全肺切除术
14. 既往接受过由exatecan衍生物（拓扑异构酶I抑制剂）组成的抗体偶联药物的治疗。
15. 合并接受任何抗癌治疗。可同时采用激素疗法用于非癌症相关病症（如，激素替代疗法）。
16. 首次研究治疗前2周内接受固定野姑息放疗，或4周内接受宽野姑息放疗或姑息放疗累及超过30%骨髓。
17. 在研究治疗首次给药前4周内行大手术（不包括建立血管通路）或发生重大外伤性损伤，或者预期研究期间需要行大手术。
18. 既往已随机入组本研究。
19. 随机化前12个月内参与另一项临床研究且接受研究治疗或研究性医疗器械治疗，既往随机入组一项T-DXd研究（无论治疗分配如何），或目前入组另一项临床研究，除非该研究是一项观察性（非干预性）临床研究，或处于一项治疗研究的随访期。
20. 已知对研究治疗药物或任何研究药物辅料或其他单克隆抗体产生过敏反应或超敏反应。
21. 参与本研究设计和/或实施的人员（适用于阿斯利康的工作人员和/或研究中心工作人员）
22. 经研究者判定不太可能遵从研究步骤、限制及要求的受试者不得参与本研究。
23. 妊娠期或哺乳期女性受试者。