BREAKWATER研究- 在既往未经治疗的BRAF V600E突变结直肠癌患者中评估Encorafenib+西妥昔单抗单独或联合化疗与标准治疗相比的疗效和安全性

1.（分子预筛） 在允许的所有国家/地区，知情同意/儿童同意时年龄 ≥ 16 岁的男性或女 性受试者。在不允许招募青少年的国家/地区或研究中心（例如德国），知情同意时年龄 ≥ 18 岁的男性或女性受试者。
2.（分子预筛）体重 ≥ 40 kg
3.（分子预筛）经组织学或细胞学确诊患有结直肠腺癌的受试者。
4.（分子预筛）有 IV 期转移性疾病证据的受试者。
5.（分子预筛）能够提供足够数量的代表性肿瘤样本用于 BRAF V600E 突变状态的中心检测。
6.（分子预筛）有能力签署知情同意/儿童同意，包括遵循知情同意书（ICD） 和本方案中列出的要求和限制。
7.符合所有分子预筛选入选标准的受试者。
8.愿意并且能够遵从预定的所有访视、治疗计划、实验室检查、生活方式注意 事项和其他研究程序的受试者。
9.肿瘤组织或血液（例如 ctDNA 基因检测）中存在 BRAF V600E 突变。可接受的情况包括：
a. 筛选前任何时间使用肿瘤组织或血液进行当地实验室测定（仅限PCR 或基于NGS 的测定）。
b. 筛选期间仅使用肿瘤组织（而不是血液）进行的中心实验室测定。
10.研究者必须在随机化日期（3 期部分）前获得足够的肿瘤组织（原发灶或转移灶，存档样本或新获取的样本），提交至中心实验室，用于确认BRAF V600E和肿瘤组织评估。样本必须是FFPE 蜡块或至少15 片未染色载玻片，要求切片为最近切割，厚度4-5μm，并置于带正电荷载玻片上。中国大陆要求仅10 片未染色切片。应从研究入组前两年内进行的活检或手术中获取此样本。可分析组织切片少于要求切片数的受试者也可视为合格，前提是申办方确定切片对于中心检测是足够的。
11.既往未接受过转移性疾病全身治疗方案的受试者。
12.ECOG 体力状态评分为 0 或 1 分。
13.必须有可测量的病灶。
14.筛选时具有充分骨髓功能，表现为以下特征： a. ANC ≥ 1.5 × 109 /L； b. 血小板 ≥ 100×109 /L； c. 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL（有或无输血情况下）。
15.筛选时具有充分的肝功能和肾功能，表现为以下特征： a. 血清总胆红素≤ 1.5 x ULN 且<2 mg/dL。b. ALT 和AST ≤ 2.5 × ULN，或存在肝转移时≤5 × ULN。c. 肾功能正常，定义为估计的肌酐清除率≥ 50 mL/min（根据Cockcroft Gault 公式，通过采集24 小时尿液检测肌酐清除率确定，或通过当地机构标准方法确定）。 d. 血电解质正常，定义为血清钾和镁水平在机构正常限制范围内。
16.能够吞服、体内留置并吸收口服药物。

1.（分子预筛）可能增加研究参与的风险或（根据研究者判断）可能使受试者不适合参加研 究的其他医学或精神状况，包括近期（过去一年内）或主动自杀意念/行为或实验室检查异常。
2. （分子预筛）存在急性或慢性胰腺炎。
3. （分子预筛） 软脑膜疾病。
4. （分子预筛）随机分组前 ≤ 12 个月内有需要医学干预（免疫调节或免疫抑制药物或手术） 的慢性炎症性肠病史
5. （分子预筛）已知二氢嘧啶脱氢酶(DPD)缺乏；有关开始治疗前的DPD 状态建议，请参阅氟尿嘧啶或卡培他滨的当地标签或当地临床指导原则。
6. 吉尔伯特综合征或已知纯合子 UGT1A1*28/*28 或UGT1A1*6/*6 基因型或具有双杂合子UGT1A1*6/*28 基因型：
有吉尔伯特综合征记录或具有已知纯合子 UGT1A1*28/*28 或
UGT1A1*6/*6 基因型或双杂合子UGT1A1*6/*28 基因型的受试者可以入组，但如果被随机分配至对照组，则药物选择不能接受FOLFOXIRI。
7. 直接参与研究执行的研究中心工作人员或辉瑞员工，以其他方式受研究者监管的研究中心工作人员，及其家属。
8. RAS 突变型或 RAS 突变状态未知的结直肠腺癌。
9. 当地确诊的 dMMR 或MSI-H 结直肠癌或未知MSI/MMR 状态。如果受试者患有当地确诊的dMMR 或MSI-H mCRC，而且由于已有医学状况而无法接受免疫检查点抑制剂，则可入组。
10. 胃肠道功能受损（例如，未受控制的恶心、呕吐或腹泻、吸收不良综合征、 小肠切除）或可能显著改变口服研究药物吸收的疾病，或近期肠道功能变化 （提示当前或即将发生肠梗阻）。
11. 有临床意义的心血管疾病，包括以下任一疾病： a. 随机化前≤ 6 个月曾出现急性心肌梗塞、急性冠状动脉综合征（包括不稳定型心绞痛、冠状动脉搭桥术、冠状动脉血管成形术或支架术）； b. 需要治疗的充血性心力衰竭（纽约心脏协会分级≥ 2 级）； c. 近期（随机化之前1 年内）或当前存在有临床意义的心律失常（包括未受控制的房颤或未受控制的阵发性室上性心动过速）； d. 随机化前≤ 12 周发生血栓栓塞或脑血管事件。例如，短暂性脑缺血发作、脑血管意外、有血流动力学意义（即大面积或次大面积）的深静脉血栓或肺栓塞。e. 三次连续心电图平均QTcF 间期≥ 480 ms 或有QT 间期延长综合征史。f. 先天性LQTS。
12. 有活动性非感染性肺炎的证据。
13. 研究治疗干预开始前 2 周内出现活动性和未受控制的细菌或病毒感染的证据， 某些 HIV、乙型肝炎或丙型肝炎慢性感染除外。
14. HIV 阳性受试者不符合资格，除非满足以下所有条件： a. 稳定接受使用高效抗逆转录病毒治疗的方案； b. 不需要同时使用抗生素或抗真菌药物以预防机会性感染； c. CD4 计数 > 250 个细胞/mcL，且在基于 PCR 的标准检测中无法检测到 HIV 病毒载量。
15. 活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染
a. 活动性HBV 感染定义为存在以下任何一种情况：
-HBsAg(+)、HBV DNA > 200 IU/mL（105 拷贝/mL）
-HBsAg(+)、HBV DNA ≤ 200 IU/mL，ALT/AST 持续或间歇升高（即，高于正常范围）和/或肝脏活检显示慢性肝炎伴中度或重度坏死性炎症。
b. 活动性HCV 感染定义为：
- HCV 抗体阳性；并且
-存在 HCV RNA。
16. 同时存在或进入研究前 2 年内存在既往其他恶性肿瘤，接受治愈性治疗的基 底或鳞状细胞皮肤癌、前列腺上皮内肿瘤、宫颈原位癌、Bowen 病或 Gleason 评分 ≤ 6 的前列腺癌除外。经医学监查员审查和批准后，具有未列出的复发风 险低的其他经治愈性治疗的恶性肿瘤受试者也可被视为符合资格。
17. 既往抗癌治疗导致的残留 CTCAE ≥ 2 级毒性，但 2 级脱发， 或 2 级神经病变除外。
18. 筛选前接受过任何选择性 BRAF 抑制剂（例如，Encorafenib、达拉非尼、维 莫非尼、XL281/BMS-908662）或任何 EGFR 抑制剂（例如，西妥昔单抗、帕 尼单抗）的既往治疗。
19. 研究治疗干预开始前 ≤ 1 周内使用属于 CYP3A4/5 中度或强效抑制剂或诱导剂 的任何禁用药物（包括草药）、补剂或食物。
20. 入组/随机化前≤ 4 周内接受过重大手术（例如需要全身麻醉的住院手术）或完成放射治疗，或接受过包括> 30% 骨髓的放射治疗
21. 在本研究所用的研究治疗干预首次给药前 30 天（或根据当地要求确定）或5个半衰期内（以时间较长者为准）接受过试验性产品（例如药物或疫苗）给药。
22. 符合任何分子预筛选排除标准。
23. 筛选期间有记录的临床疾病进展（例如体力状态、临床症状恶化或有临床意 义的实验室参数显示疾病恶化）或放射学影像疾病进展。
24. 症状性脑转移。
25. 具有已知的接受西妥昔单抗的禁忌症，包括表明无法耐受最大西妥昔单抗剂量 500 mg/m2 的超敏反应或毒性。
26. 计划剂量下已知对研究干预药物的任何成分或其辅料敏感或存在禁忌症。
27. 已知存在禁忌症，无法以计划剂量接受对照组的任何成分；请参阅当地最新 的当药品说明书（如适用）。
28. 经阳性 β-hCG 实验室检查结果确认的妊娠状态，或正在哺乳（泌乳期）。