YL-15293在KRAS突变的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和有效性 I 期临床研究

1.年龄≥18 岁；
2.组织学和基因组学确诊的 KRAS 突变（包括：p.G12D、p.G12V、p.G12C、p.G12A）的局部晚期或转移性恶性实体肿瘤，优先入组有 KRAS p.G12C 突变的实体瘤患者。
A. 对于 NSCLC 的患者，既往基于含铂类一线治疗失败的；
B. 对于结直肠癌患者，至少先前经历过两线全身治疗方案（患有结直肠癌且微卫星不稳定性高的患者，如果临床适用，则必须至少接受了 PD-1 或 PD-L1 治疗）；
C. 对于 NSCLC 或结直肠癌以外的实体瘤患者，应至少接受过一次系统治疗。
3.根据 RECIST1.1 标准，有可测量或可评估肿瘤病灶；
4.ECOG 全身状态（performance status，PS）≤1；
5.预计生存期＞3 个月；
6.具有良好的器官功能水平：
a) 骨髓功能需满足：
中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L；
血小板计数（PLT）≥100×109/L；
血红蛋白（Hb）≥9g/dL；
b) 肾功能
血清肌酐（Cr）≤1.5 倍正常值上限或肌酐清除率≥50ml/min；
c) 肝功能
总胆红素<1.5 x ULN（对于有记录的吉尔伯特综合症的受试者，<2.0
x ULN 或对于间接胆红素水平提示肝外升高来源的受试者，<3.0 x
ULN）；谷丙转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）≤ 2.5 x ULN
（如果发生肝转移，≤ 5 x ULN）；
d）凝血功能
凝血酶原时间（PT）或部分凝血活酶时间（PTT）<1.5 x 正常上限
（ULN），或国际标准化比率（INR）<1.5 或在目标范围内（如果
进行预防性抗凝治疗）；
e）Fridericia 法校正 QT 间期（QTcF）男性＜450 ms、女性＜470 ms。
7.大分子药物和静脉化疗药物洗脱期≥ 4 周，口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物洗脱期≥2 周；
8.有生育能力的女性必须在接受第一次研究药物给药前 72 小时内血妊娠试验呈阴性；
9.对于有生育能力的男性和女性，必须愿意在第一次研究药物给药前30 天和最后一天研究药物给药后 120 天使用适当的避孕方法；
10.参加本次试验前 1 个月内未作为受试者参加临床试验；
11.经研究者判断，依从性高，愿意完成试验并能遵守试验方案；
12.自愿参加本次临床试验，理解研究程序且能够书面签署知情同意书。

1.未经治疗的脑转移患者符合下列一项及以上： ①需使用皮质激素或者脱水治疗（手术或放疗后使用抗癫痫药物除外）；
②存在有意义的临床症状；
③放疗或手术后肿瘤稳定时间不超过 4 周。
（经治的或者是没有症状的脑转移患者除外）
2. 近五年内患有其他恶性肿瘤。皮肤基底细胞癌，皮肤鳞状细胞癌 或经过潜在治疗的原位宫颈癌除外；
3. 在入组前的 6 个月内发生心肌梗塞，症状性充血性心力衰竭（纽约心脏协会> II 级），不稳定型心绞痛或需要药物治疗的心律不齐；
4. 具有严重胃肠道疾病或胃部手术史或无法吞咽口服药物史；
5. 需要治疗的活动性感染；
6. 需接受治疗的活动性乙型肝炎（乙肝表面抗原和/或乙肝核心抗体阳性且 HBV-DNA ≥104拷贝/mL 或≥2000IU/mL）或丙型肝炎者（丙肝病毒抗体阳性和/或 HCV-RNA 阳性者）或 HIV 检测阳性患者；
7. 在首次使用研究药物前 4 周内接受过主要脏器外科手术（不包括穿刺活检）或出现过显著外伤，或需要在试验期间接受择期手术或首次使用研究药物前 2 周内接受过治疗性或姑息性放射治疗；
8. 过敏体质者，或已知对本药组分有过敏史者；
9. 根据研究者的判断，有严重危害患者安全或影响患者完成研究的伴随疾病（如不可控制的高血压、不可控制的糖尿病和甲状腺疾病等）；
10. 存在无法通过引流或其他方法控制的第三间隙积液（如大量胸水和腹水）；
11. 既往有明确的神经或精神障碍史；
12. 研究者认为受试者存在其他原因不适合参加本研究。