评价ST-1703片在HER2阳性的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征以及初步疗效的Ⅰ/Ⅱa期临床试验

1.年龄18-80周岁（含边界值），性别不限。
2.在相应的试验阶段满足以下条件：
Ⅰ期-剂量递增阶段：组织学或细胞学确认的HER2阳性的晚期恶性实体肿瘤患者，经标准治疗失败，或无标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗。HER2阳性的具体要求为：a. 对于乳腺癌和胃癌要求IHC检测为3+或IHC检测为2+且ISH检测为阳性；b. 对于其他瘤种要求 IHC 检测为 2+或 3+，或 FISH 检测为阳性，或 HER2 改变（包括基因突变、基因扩增）。
Ⅱa期：组织学或细胞学确认的HER2阳性的晚期乳腺癌患者，包括乳腺癌脑转移（包括脑实质转移和脑膜转移）的患者或其他HER2阳性晚期恶性实体瘤（如胃癌、结直肠癌、胆道癌、肺癌、食管癌、卵巢癌、唾液腺癌、膀胱癌和脑胶质细胞癌等）患者，经标准治疗失败，或无标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗。HER2阳性的具体要求为：a. 对于乳腺癌和胃癌要求 IHC 检测为 3+或 IHC 检测为 2+且 FISH 检测为阳性： b. 对于其他瘤种要求 IHC 检测为 2+或 3+，或 FISH 检测为阳性，或 HER2 改变（包括基因突变、基因扩增）。
3.需提供既往检测报告证实HER2阳性。若患者不能够提供既往检测报告证实HER2阳性，则需提供肿瘤组织样本进行HER2表达分析。样本要求为经福尔马林固定-石蜡包埋（FFPE）处理的质量合格的肿瘤标本（未染色切片，至少6片）。如果患者不能够提供既往检测报告证实HER2阳性，同时也不能提供既往存档的合格肿瘤组织标本，则应进行新鲜肿瘤病灶活检。
4.Ⅰ期-剂量递增阶段：根据RECIST 1.1版，至少有一个可评估的肿瘤病灶；Ⅱa期：根据RECIST 1.1版，至少有一个可测量的肿瘤病灶（对于乳腺癌脑转移队列的患者，至少有一个可测量的脑转移病灶）（位于既往放疗区域或经其他局部区域性治疗部位的肿瘤病灶，一般不作为可测量病灶，除非该病灶出现明确进展或放疗三个月后持续存在）。
5.美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分 0-1 分。
6.预计生存时间3个月以上。
7.有充分的器官功能：
血液系统（14天内未接受过输血或造血刺激因子治疗）
中性粒细胞绝对值（ANC） ≥1.5×109/L
血小板（PLT） ≥75×109/L
血红蛋白（Hb） ≥85g/L
肝功能
总胆红素（TBIL） ≤1.5×ULN
丙氨酸氨基转移酶（ALT） ≤3×ULN；肝转移或肝癌患者：≤5×ULN
天门冬氨酸氨基转移酶（AST） ≤3×ULN；肝转移或肝癌患者：≤5×ULN
肾功能
肌酐清除率（Ccr） ＞50ml/min（根据Cockcroft-Gault公式计算）
凝血功能
活化部分凝血活酶时间（APTT） ≤1.5×ULN
国际标准化比值（INR） ≤1.5×ULN
超声心动图
左心室射血分数（LVEF） ≥50%
心电图
Fridericia法校正的QT间期（QTcF） 男性<450ms；女性<470ms
8.有生育能力的合格患者（男性和女性）必须同意在试验期间和末次用药后至少90天内与其伴侣一起使用可靠的避孕方法（激素或屏障法或禁欲）；育龄期的女性患者在首次使用研究药物前7天内的血或尿妊娠试验必须为阴性。
9.受试者须在试验前对本研究知情同意，并自愿签署书面的知情同意书。

1.在首次使用研究药物前4周内接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗，除外以下几项：
亚硝基脲或丝裂霉素C为首次使用研究药物前6周内；
口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次使用研究药物前2周或药物的5个半衰期内（以时间长的为准）；
有抗肿瘤适应症的中药为首次使用研究药物前2周内。
2. 在首次使用研究药物前4周内接受过其它未上市的临床研究药物或治疗。
3. 在首次使用研究药物前4周内接受过主要脏器外科手术（不包括穿刺活检）或出现过显著外伤，或需要在试验期间接受择期手术
4. 在首次使用研究药物前7天内使用过CYP3A4强效抑制剂或者CYP3A4强效诱导剂（详见附录8）。
5. 在首次使用研究药物前3天内使用过质子泵抑制剂或需要长期使用质子泵抑制剂。
6. 既往曾接受过异基因造血干细胞移植或器官移植者。
7. 既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到CTCAE 5.0等级评价≤1级（研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、2级外周神经毒性、经激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退等）。
8. Ⅰ期-剂量递增阶段：具有临床症状的脑转移或脑膜转移，经研究者判断不适合入组者；
Ⅱa期：具有以下情况的脑转移或脑膜转移，经研究者判断不适合入组者；
A：需要7天以上降颅压治疗；或
B：颅内肿瘤需要即刻接受局部治疗；或
C：需要接受抗癫痫治疗（如果是预防癫痫发作，则允许纳入）
9. 有活动性感染，且目前需要系统性抗感染治疗者。
10. 有免疫缺陷病史，包括HIV抗体检测阳性。
11. 活动性乙型肝炎（HBsAg阳性且HBV-DNA＞500IU/ml）；丙型肝炎病毒感染（HCV-RNA＞研究中心检测下限）。
12. 患有间质性肺病、需要类固醇治疗的放射性肺炎者。
13. 有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于：
有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞等；
首次给药前6个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他3级及以上心脑血管事件；
美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥II级或有其他研究者判断具有高风险的结构性心脏病；
临床无法控制的高血压；
任何增加QTc延长风险或心律失常风险的因素，如心衰、低钾血症、先天性长QT综合症、长QT综合症家族史或使用任何已知可延长QT间期的伴随药物（详见附录9）。
14. 无法口服吞咽药物，或存在经研究者判断严重影响胃肠道吸收的状况（如慢性腹泻、肠梗阻、胃全切等）。
15. 临床无法控制的第三间隙积液，经研究者判断不适合入组。
16. 已知有酒精或药物依赖。
17. 精神障碍者或依从性差者。
18. 妊娠期或哺乳期女性。
19. 研究者认为受试者存在其它严重的系统性疾病史，或存在其他原因而不适合参加本临床研究。