评价注射用SKB315治疗Claudin18.2表达的晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的Ⅰ期临床试验

1.Ia期和Ib期单药疗效探索：
签署知情同意书时年龄18~80岁（含界值），性别不限；
2.经标准治疗失败，或无标准治疗方案，或无条件接受标准治疗的经组织学和/或细胞学确诊的晚期实体瘤；
Ⅰa期：晚期实体瘤；
Ⅰb期单药疗效探索：
队列1：胃或胃食管结合部腺癌；
队列2：胰腺腺癌（包括腺鳞癌）；
队列3：除队列1和队列2以外的其他实体瘤；
3.受试者同意提供用于免疫组化评估的存档或新鲜肿瘤组织的切片，且经免疫组织化学（IHC）检测为Claudin18.2表达的晚期实体瘤；
4.存在至少一个符合实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版的可测量病灶；
5.采用美国东部肿瘤协作组（ECOG）量表评分0或1分；
6.研究者判断预计生存期≥3个月；
7.具有充分的器官和骨髓功能（首次给药前2周内不允许使用任何血液成分及细胞因子），定义如下：
血常规：白细胞计数（WBC）≥3.5×10^9/L或正常值下限（LLN），中性粒细胞计数（NEUT#）≥1.5×10^9/L；血小板（PLT）≥100×10^9/L或LLN；血红蛋白≥9.0g/dl；
肝功能：天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×正常值上限（ULN）；总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN；对于有肝转移或骨转移患者，ALT、AST或ALP≤5×ULN；
肾功能：肌酐≤1.5×ULN或Cockcroft-Gault公式法计算得肌酐清除率（CrCl）≥50ml/min；
凝血功能：国际标准化比值（INR）、活化部分凝血活酶时间（APTT）和凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN；
超声心动图（ECHO）或多门电路控制采集（MUGA）扫描显示左心室射血分数（LVEF）≥50%。
8.研究治疗首次给药前已从前期治疗的毒性反应中恢复至≤ 1级（根据NCI CTCAE V5.0），脱发等无安全性风险的毒性除外；
9.在研究期间及给药结束后6个月内，具有生育能力的患者（无论男女）须接受有效的医学避孕措施（具体避孕措施见附件）；
10.自愿加入本研究，签署知情同意书，并且能够遵守方案规定的访视及相关程序。
11.Ib期联合用药疗效探索：
1）签署知情同意书时年龄≥ 18岁且≤ 80岁，性别不限；
12.2）经病理学确诊的局部晚期不可切除的或转移性胃或胃食管结合部腺癌；
13.3） Claudin18.2表达阳性。
14.4）根据RECIST 1.1版，由研究者评估至少具有一个靶病灶；
15.5）美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1分；
16.6）预期生存期≥ 3个月；
17.7）具有充分的器官和骨髓功能。

1.Ia期和Ib期单药疗效探索：
研究治疗首次给药前 4 周或药物消除的 5 个半衰期（以时间较短为
准）内接受过其他临床研究性药物、大型手术或任何其他抗肿瘤治疗
（化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等）；
2. 既往接受过靶向 Claudin18.2的 治疗；或既往接受过拓扑异构酶 抑制剂（包括 ADC 药物）治疗（Ⅰb 期受试者）；
3. 研究期间计划接受任何其他抗肿瘤治疗（化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等）；
4. 研究治疗首次给药前 2 周或药物消除的 5 个半衰期内（以时间 较长者为准）接受细胞色素 P450（CYP3A4）强抑制剂或强诱 导剂（见附件）治疗；
5. 签署知情同意书前5年内患有其他恶性肿瘤（以下情况除外：经充分治疗且无疾病复发证据的宫颈原位癌、皮肤基底细胞或鳞状细胞癌；稳定状态的肿瘤，如甲状腺癌或前列腺癌等）；
6. 已怀孕或哺乳期的女性；
7. 已知对SKB315的任何成分或其他单克隆抗体有过敏史；
8. 已知有酗酒[筛选前6个月内每周饮酒量大于14单位酒精（1单位酒精=285 ml啤酒或25 ml烈酒或100 ml葡萄酒）]或药物滥用史；
9. 活动性乙型肝炎（HBsAg阳性同时检测到HBV-DNA高于1000 IU/ml）或丙型肝炎患者（HCVAb阳性且HCV-RNA高于参考值上限）；
10. 人免疫缺陷病毒（HIV）阳性；
11. 患有活动性的严重消化系统疾病（包括但不局限于：胃出口完全或不完全梗阻；有持续/反复呕吐；严重的胃、消化道出血和/或胃、十二指肠溃疡；急性胃、肠穿孔；胰腺炎；溃疡性肠炎；先天性巨结肠或克隆病等）；
12. 患有重大心血管疾病（包括但不局限于：充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、房颤、心律失常等）：入选前6个月内发生急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、中风或短暂性缺血性发作等疾病史，美国纽约心脏病学会（NYHA）分级为2级以上（含2级）的充血性心力衰竭；或患有以下心脏疾病的患者：
a. 筛选阶段心电图（ECG）QTc间期>470 ms（女性）/450 ms（男性）（QTc间期以Fridericia公式计算，Fridericia公式参见附件）；
b. 右束支传导阻滞+左前半支传导阻滞，或完全性左束支阻滞；
c. 先天性长QT综合征；
d. 患有室性快速性心律失常或具有该病史；
e. 具有临床意义的心动过缓（<50次/分）；
f. 使用心脏起搏器；
g. 其它具有临床意义的心脏病。
13. 已确诊的严重肺脏疾病或可能损害病人呼吸储备功能的肺脏疾病（如间质性肺疾病、严重慢性阻塞性肺病、需要系统抗生素治疗的肺部感染、活动性肺结核等）；
14. 严重的痴呆症、精神状态改变或任何精神疾病病史；
15. 合并或已知有脑或中枢神经系统转移；
16. 根据研究者的判断，患有临床上严重系统性疾病可能对本试验的安全性产生不利影响，包括经药物治疗无法良好控制的糖尿病和高血压、有症状需要进行引流的胸腔积液或腹腔积液（允许存在仅通过影像学检查发现的少量腹水）和有症状需要治疗的心包积液、需要全身免疫抑制治疗的活动性自身免疫性疾病等；
17. 估计参加本临床研究的依从性不足或研究者认为具有不适宜参加本研究的其他因素。
18. Ib期联合用药疗效探索
1）首次给药前2周内接受过非系统性抗肿瘤治疗；
19. 2）首次给药前5年内患有其他恶性肿瘤；
20. 3）已知有中枢神经系统（CNS）转移或既往有中枢神经系统转移病史者；
21. 4）首次给药前2年内患有需要全身性治疗的活动性自身免疫性疾病；
22. 5）首次给药前2周内接受＞10mg/天泼尼松的全身皮质类固醇治疗或其他免疫抑制药物的患者；
23. 6）存在需要类固醇治疗的（非感染性）间质性肺病（ILD）或非感染性肺炎病史；
24. 7）患有活动性的严重消化系统疾病；
25. 8) 首次给药前4周内进行过大型手术；
26. 9) 研究治疗首次给药前2周或药物消除的5个半衰期内接受细胞色素P450（CYP3A4）强抑制剂或强诱导剂治疗；
27. 10) 有结核病史或活动性结核证据者，或T-SPOT.TB检测结果阳性者；
28. 11） 活动性乙型肝炎；丙型肝炎；合并感染HBV和HCV患者；
29. 12) 人类免疫缺陷病毒（HIV）检查阳性或存在获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）病史；已知活动性梅毒感染。