OB756片治疗GVHD的Ⅰb/Ⅱ期临床研究

1.年龄18-80周岁（包括界值），性别不限；
2.既往接受过异基因造血干细胞移植；
3.对于aGVHD患者：根据MAGIC指南，在采用任何治疗方案和任何抗GVHD预防方案的all-HSCT之后，发生Ⅱ-Ⅳ度aGVHD者，且满足以下任一情况：
a）每天接受≥2 mg/kg甲基泼尼松龙（或等效剂量的其他皮质类固醇激素）±CNI初次治疗 3-5天出现GVHD进展（即任何器官系统或任何新器官受累的分期增加）；
b) 每天接受≥2 mg/kg甲基泼尼松龙（或等效剂量的其他皮质类固醇激素）±CNI 5-7天后GVHD无改善（改善定义，即至少 1个受累器官系统的分期减少）；
c) 包括类固醇在内的免疫抑制治疗超过28天但疾病不完全缓解；
4.对于cGVHD患者：符合2014年NIH共识中对于中重度cGVHD的分级标准，即
①中度cGVHD：≥1个器官（肺部除外）积分为2；或至少3个器官受累，积分均≤1；或肺部积分为1；
②重度cGVHD：任何器官积分为3分或肺部积分为2；
且同时符合以下任一项：
a) 每天接受≥1 mg/kg甲基泼尼松龙（或等效剂量）并持续1周以上，疾病仍进展；
b) 每天接受≥0.5mg/kg（或隔天≥1mg/kg）甲基泼尼松龙（或等效剂量）并持续4周以上，病情持续无改善；
c) 在两次尝试减少剂量失败后，将甲基泼尼松龙（或等效剂量）剂量增加至＞0.25 mg/kg/天。
5.ECOG评分0~2；
6.对于aGVHD预期生存期≥4周；cGVHD预期生存期≥6个月；
7.既往接受过至少1次但不超过5次针对GVHD的系统治疗，其中至少包括1次糖皮质激素治疗；
8.实验室检查符合以下标准（其中，aGVHD首次服药前7天内，允许使用生长因子、输血支持等；cGVHD首次服药前7天内未输血、未使用C-GSF等支持治疗）：
中性粒细胞计数（ANC）≥1.0×109/L（cGVHD）或ANC≥0.5×109/L（aGVHD）；
血小板计数（PLT）≥30×109/L（cGVHD）或PLT≥20×109/L（aGVHD）；
血清肌酐（CREA）≤1.5×ULN；
AST和ALT≤3×ULN，若合并严重的髓外造血或筛选前60天内接受过排铁治疗并因此导致肝功损害或肝GVHD的患者，AST和ALT≤5×ULN；
直接胆红素（DBIL）≤2×ULN，若为肝GVHD，DBIL≤3×ULN；
PT、INR和APPT＜1.5×ULN（除非有证据表明与凝血或出血紊乱无关）；
9.理解试验程序和方法，自愿参加本试验，能够依从治疗、检查、随访等相关研究程序，并书面签署知情同意书。

1.存在原发病复发证据，或在allo-HSCT后已接受原发病复发治疗，或可能需要快速免疫抑制停药作为早期恶性肿瘤复发的急救前治疗；
2. allo-HSCT导致的未解决的2级以上的毒性或并发症（GVHD除外）；
3. 筛选前6个月内有Ⅲ级或以上充血性心力衰竭（NYHA分级）、不稳定型心绞痛或心肌梗塞、脑血管意外事件、血栓疾病或需要治疗的心律失常性疾病患者；
4. 筛选前1年内有活动性、潜伏性的结核分枝杆菌感染或有结核感染风险的患者；
5. 存在未受控制的活动性感染，包括需要治疗的严重细菌、真菌、病毒或寄生虫感染；
6. 筛选时患有胆汁淤积性疾病、肝窦阻塞综合征/静脉闭塞性疾病（定义为非GVHD所致的持续性胆红素异常和进展性器官功能障碍）；
7. 有先天性或者获得性出血性疾病史的患者；
8. 基础疾病进展或患有活动性移植后淋巴细胞增生性疾病；
9. 既往5年内罹患过接受移植的肿瘤外其他恶性肿瘤的患者（充分治疗的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状上皮细胞皮肤癌，根治术后的乳腺导管原位癌、甲状腺癌、局部前列腺癌的患者除外）；
10. 吞咽困难或可能存在吸收障碍的受试者（包括吸收不良综合征、严重影响胃肠功能的疾病、炎症性肠病，部分或完全性肠梗阻或曾接受胃或小肠切除）；
11. 合并其他严重疾病，研究者认为可能影响患者安全性和依从性。
12. allo-HSCT后因任何适应症接受其他JAK抑制剂治疗（allo-HSCT前使用过JAK抑制剂或allo-HSCT后发生aGVHD经JAK抑制剂治疗后病情获得完全或者部分缓解，并且在首次给予研究药物之前已停止JAK抑制剂治疗至少8周是允许的）；
13. 筛选前4周内进行重大外科手术的患者；
14. 首次服药前4周内接受酪氨酸激酶抑制剂（如伊马替尼）、BTK抑制剂（伊布替尼）、嘌呤类似物或其他癌症化疗药物；
15. 筛选前患有癫痫或精神类疾病（用于安眠作用的镇静药物除外）的患者；
16. 首次服药前4周内接种活性或减毒疫苗；
17. 筛选期间HIV阳性，或活动性乙型肝炎病毒检测阳性【HBsAg阳性且HBV-DNA≥1000拷贝/mL（若HBV-DNA的单位为IU/mL，需进行换算）】，或抗HCV抗体阳性且HCV-RNA异常者，或CMV/EB病毒阳性且DNA定量异常者；
18. QTcB＞480ms；
19. 任何显著的临床和实验室异常，研究者认为影响安全性评价的患者，如：患有高血压且经两种或两种以上降压药治疗无法下降到以下范围内者（收缩压＜160 mmHg，且舒张压＜100 mmHg）、甲状腺功能异常（≥3级，根据NCI-CTCAE v5.0）等；
20. 不能口服片剂或疑似对同类药物或其辅料过敏者；
21. 筛选前4周内参加过其他药物性或器械临床试验（筛选失败的患者除外）；
22. 计划怀孕或已怀孕或正在哺乳期的女性患者以及在整个试验期间无法采取有效避孕措施的患者；
23. 经研究者判断具有不适合参与本研究的其他情况。