PM8002联合标准化疗一线治疗恶性间皮瘤II期临床研究

1.自愿参加临床研究；完全了解本研究并自愿签署知情同意书；愿意遵循并有能力完成所有试验程序；
2.男性或女性，年龄≥18岁；
3.经组织学确诊的恶性间皮瘤，无手术指征；
4.既往未接受过系统性抗肿瘤治疗（如果受试者既往接受新辅助或辅助化疗，末次治疗时间距复发时间需6个月以上）；
5.有充足的器官功能，定义如下：
5.1) 血液系统（在开始研究药物治疗前14天内，未接受输血、粒细胞集落刺激因子或其他医学支持的情况下）：
a) 中性粒细胞计数（ANC）≥ 1.5 × 10^9/L；
b) 血小板计数（PLT）≥ 100 × 10^9/L；
c) 血红蛋白（Hb）≥ 90 g/L；
5.2) 肝功能：
a) 总胆红素（TBIL）≤ 1.5 × 正常上限（ULN），肝转移受试者应 ≤ 2 × ULN，Gilbert病受试者应 ≤ 3 × ULN；
b) 谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）≤ 2.5 × ULN（肝转移受试者可 ≤ 5 × ULN）；
c) 碱性磷酸酶（ALP）≤ 2.5 × ULN（骨转移受试者ALP ≤ 5 ）；
5.3) 肾功能：
a) 血清肌酐 ≤ 1.5 × ULN或肌酐清除率(CrCl) ≥ 50 ml/min且 ≤ 125 ml/min（Cockcroft-Gault公式：（[140 - 年龄] × 体重 [kg] × [0.85，仅对于女性]）/（72 × 肌酐 (mg/dL)））；（肌酐单位换算：1 mg/dL = 88.4 μmol/L）；
b) 尿蛋白定性 ≤ 1+；如尿蛋白定性 ≥ 2+，则需进行24 h尿蛋白定量检查，如24 h尿蛋白定量 < 1 g，则可以接受；
5.4) 凝血功能：国际标准化比值（INR）、活化部分凝血活酶时间（APTT）应 ≤ 1.5 × ULN；肝转移受试者应 ≤ 2 × ULN；
6.美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况（PS）评分为0 ~ 1；
7.预期生存期≥12 周；
8.至少有一个可测量病灶（恶性胸膜间皮瘤根据mRECIST 1.1版标准，其他部位恶性间皮瘤根据RECIST 1.1版标准）；
不可接受将位于既往放疗区域的肿瘤病灶、仅有的骨转移或仅有的中枢神经系统转移作为可测量病灶；
9.所有受试者应在筛选期进行新鲜肿瘤病灶活检（不接受骨活检、细针穿刺活检及胸腹水样本；也不接受对仅有唯一靶病灶可供活检的受试者进行活检），以获得足够的合格肿瘤组织标本用于生物标志物（含PD-L1表达情况）分析；
如无法进行活检，受试者应提供距离开始研究治疗最近的（最长不超过24个月）经福尔马林固定-石蜡包埋（FFPE）处理的肿瘤样本（未染色切片，3 ~ 5 μm）用于的相应生物标志物分析；
如受试者因特殊原因无法提供符合上述要求的标本，经与申办方医学经理沟通后决定受试者是否可以参与筛选。
10.有生育能力的女性受试者开始研究治疗前7天内的血妊娠结果为阴性，且愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后6个月内，保持禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施（如宫内节育器、避孕套）；
11.男性受试者愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后6个月内，禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施，且在此期间不捐献精子。

1.严重过敏性疾病史、严重药物（含未上市的试验药物）过敏史或已知对本研究药物任何成分过敏；
2. 具有临床症状的脑实质转移或脑膜转移，经研究者判断不适合入组；
3. 具有重大出凝血障碍或其他明显出血风险证据：
3.1) 颅内出血或脊髓内出血病史；
3.2) 肿瘤病灶侵犯大血管且具有明显出血风险者；
3.3) 开始研究治疗前6个月内，发生过血栓形成或栓塞事件（无症状且无需治疗的肌间静脉血栓除外），或患有显著的血管疾病（如需手术修复的主动脉瘤）；
3.4) 开始研究治疗前6个月内出现任何原因的临床显著的咯血或肿瘤出血；
3.5) 开始研究治疗前2周内，使用出于治疗目的的抗凝治疗（低分子量肝素除外）；
3.6) 开始研究治疗前10天内，使用抗血小板药物治疗，如阿司匹林（> 325 mg/ 天）、氯吡格雷（> 75 mg/天）、双嘧达莫、噻氯匹定或西洛他唑等，或需要长期抗血小板治疗者；
4. 在开始研究药物治疗前接受过以下治疗或药物：
4.1) 开始研究药物治疗前4周内接受过重要脏器外科手术（不包括穿刺活检）或出现过显著外伤或牙科侵入性操作（如种植牙），或需要在试验期间接受择期手术；
4.2) 开始研究药物治疗前14天内接受过姑息性放疗；
4.3) 开始研究药物治疗前6周内接受过免疫治疗、亚硝基脲、丝裂霉素C；
4.4) 开始研究药物治疗前14天内接受过全身免疫刺激剂治疗（如胸腺肽、干扰素-α [IFN-α]、白介素-2 [IL-2]）或仍处于治疗药物的5个半衰期内（取二者中较长者）；
4.5) 开始研究药物治疗前14天内接受过全身使用的糖皮质激素（强的松 > 10 mg/天或等价剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗；除外以下情况：培美曲塞用药前预处理；使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗；短期使用糖皮质激素进行预防治疗（如预防造影剂过敏）；
4.6) 开始研究药物治疗前4周内接种过减毒活疫苗；
4.7) 开始研究治疗前14天内接受过静脉使用广谱抗生素治疗；
5. 患有活动性、或曾患过且有复发可能的自身免疫性疾病的受试者（如系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，血管炎等），除外临床稳定的自身免疫甲状腺病I型糖尿病受试者；
6. 开始研究药物治疗前5年内，曾患有其他活动性恶性肿瘤，可进行局部治疗且已治愈的恶性肿瘤除外（如皮肤基底细胞或鳞状细胞癌、浅表性或非侵袭性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌、甲状腺乳头状癌）；
7. 开始研究药物治疗前6个月内，出现以下情况：
7.1) 急性冠脉综合征、冠状动脉旁路移植术 、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他3级及以上心脑血管事件；
7.2) 经Fridericia法校正的QT间期（QTcF）均值，男性 > 450 ms，女性 > 470 ms；
7.3) 存在任何增加QTc延长风险或心律失常风险的因素，如心衰、低钾血症、先天性长QT综合症、或正在使用任何已知可延长QT间期的伴随药物；
7.4) 美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级 ≥ II级，或左室射血分数（LVEF） < 50％；
7.5) 存在严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ - Ⅲ度房室传导阻滞；
7.6) 肌钙蛋白I或T > 2.0 × ULN；
7.7) 使用心脏起搏器；
8. 目前存在无法控制的胸腔、心包、腹腔积液，置管引流者也需排除；
9. 开始研究治疗前，出现不明原因的发热 > 38.5°C（经研究者判断，因肿瘤原因导致的发热可以入组）；
10. 开始研究治疗前，存在：
10.1) 控制不佳的糖尿病（空腹血糖 ≥ 13.3 mmol/L）
10.2) 控制不佳的高血压（收缩压 ≥ 140 mmHg和/或舒张压 ≥ 90 mmHg）；
10.3) 高血压危象或高血压脑病病史；
10.4) 开始研究药物治疗前6个月内，有腹瘘、气管食管瘘、胃肠穿孔或腹腔脓肿病史；
10.5) 开始研究药物治疗前7天内，进行了粗针穿刺活检或其他小手术，不包括血管输液装置的放置；
11. 存在无法控制的肿瘤相关疼痛，需止痛药治疗者应在筛选时已有稳定的止痛治疗方案；无症状的转移性病灶，如其进一步生长可能会导致功能障碍或顽固性疼痛（如当前与脊髓压迫不相关的硬膜外转移），如适合，应在筛选前考虑局部治疗；
12. 目前有明确的间质性肺病或非感染性肺炎，除外局部放疗所致的放射性肺炎；
13. 存在活动性感染者；
14. 有免疫缺陷病史，包括人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体检测阳性；
15. 梅毒抗体阳性；
16. HBsAg或者HBcAb阳性，且HBV-DNA > 500 IU/ ml或试验中心检测下限（仅当试验中心检测下限高于500 IU/ ml时）；
HCV抗体阳性且HCV-RNA高于试验中心检测下限（如本中心无法检测HCV-RNA，可接受外院结果，应提供相关报告）；
允许纳入接受除干扰素外的预防性抗病毒治疗的受试者；
17. 预期在试验期间需要接受任何其他形式的抗肿瘤药物治疗；
18. 既往曾接受过异基因造血干细胞移植或器官移植者；
19. 已知有酒精滥用、精神类药物滥用或吸毒史；
20. 精神障碍者或依从性差者；
21. 妊娠期或哺乳期女性；
22. 经研究者判断，受试者基础病情可能会增加其接受研究药物治疗的风险，或是对于出现的毒性反应及AE的解释造成混淆的；
23. 其他研究者认为不适合参加本试验的情况。