TPX-0022 用于非小细胞肺癌、胃癌或实体瘤的I/II 期临床研究

1.年龄≥18岁（或根据当地法规，年龄≥20岁）。
2.美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态≤1。
3.无症状CNS转移（经治或初治）和/或无症状软脑膜癌受试者如果符合以下标准，则有资格入组：
需要稳定或降低剂量（≤12 mg/天地塞米松或等效药物）类固醇治疗至少14天的受试者合格。
接受稳定剂量的左乙拉西坦（相同剂量，持续14天）的受试者有资格入组。
TPX-0022治疗必须距离全脑放疗（WBRT）完成至少14天，且立体定向放射外科治疗的所有副作用（脱发除外）均消退至≤1级（CTCAE 5.0版）。
TPX-0022治疗必须距离立体定向放射外科治疗完成至少7天，且立体定向放射外科治疗的所有副作用（脱发除外）均消退至≤1级（CTCAE 5.0版）。
4.预期寿命≥12周。
5.中性粒细胞绝对计数（ANC）>1.5×109/L、血小板计数>100×109/L（筛选实验室检查前14天内未输血）和血红蛋白＞9.0 g/dL（筛选实验室检查前14天内未输血）。
6.总胆红素＜1.5×正常值上限（ULN）（Gilbert综合征受试者除外）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）＜5×ULN、碱性磷酸酶＜5×ULN或＜10×ULN（存在骨转移或肝转移时）。
7.计算（Cockcroft-Gault公式）或测量的肌酐清除率＞50 mL/min。
8.允许既往接受过用于晚期或转移性疾病的细胞毒化疗或靶向小分子治疗（根据队列要求）。在开始TPX-0022治疗时，必须距离既往细胞毒化疗或靶向小分子治疗终止至少14天或5个半衰期（以较短者为准）（或既往亚硝基脲、丝裂霉素C和多柔比星脂质体至少42天），且既往治疗的所有AE必须消退至≤1级（CTCAE 5.0版），但脱发或研究者认为不会对受试者安全性造成风险的其他AE除外。允许既往接受过中药治疗。必须距离既往中药制剂，中成药或者中草药（产品说明书中描述了具体的抗肿瘤适应症）治疗终止至少14天且既往中药治疗相关AE必须消退至≤1级（CTCAE 5.0版）。
9.在开始TPX-0022治疗前至少14天，允许既往放疗。既往治疗的所有AE必须消退至≤1级（CTCAE 5.0版），但脱发或研究者认为不会对受试者安全性造成风险的其他AE除外。
10.允许既往接受过用于晚期或转移性疾病的免疫治疗。必须距离免疫治疗终止至少3周，且既往治疗的所有AE必须消退至≤1级（CTCAE 5.0版），但脱发或研究者认为不会对受试者安全性造成风险的其他AE除外。
11.具有生育能力的女性在筛选期间的血清妊娠试验结果必须为阴性，不得处于哺乳期或计划在参加研究期间怀孕。有生育能力的女性必须同意在研究期间避免妊娠，并同意在参与研究期间和终止研究治疗后90天内使用2种有效的避孕方法（联合以下任何一种方法：激素、屏障法或宫内节育器）、保持真正的禁欲、在研究入组前已接受手术绝育或伴侣已接受输精管切除术。
12.从筛选至终止研究治疗后97天，伴侣有生育能力的男性必须采取适当的预防措施，以避免伴侣怀孕，并采取适当的屏障避孕法、保持真正的禁欲或接受输精管切除术。
13.从筛选至研究药物末次给药后至少90天，女性受试者不得捐献卵子。
14.男性受试者从筛选至研究药物末次给药后至少97天内不得捐献精子。
15.能够完成所有研究要求的程序和评估
16.在进行任何研究干预之前，提供受试者和研究者签名并注明日期的书面知情同意书.
17.I期剂量扩展：1. 由组织学或细胞学证实的携带MET变异（包括外显子14跳跃突变（METΔex14）、扩增、融合或致癌突变（如外显子15-21的激活激酶域突变））的晚期或转移性实体瘤的受试者：
队列I（NSCLC、METΔex14、MET初治）
经组织学确诊的晚期或转移性 NSCLC，有通过qPCR 或 NGS 确定的METΔex14。
既往未接受MET或肝细胞生长因子（HGF）靶向治疗，包括酪氨酸激酶抑制剂（TKI），抗体或抗体偶联药物。
允许接受过最多 2 个前线系统治疗（基于化疗或免疫治疗的联合方案被视为一种前线治疗）。如果维持治疗开始前有文件记录的疾病缓解或疾病稳定，则维持治疗不被视为另外1个前线治疗。 在疾病复发前12 个月内进行的新辅助或辅助治疗将被视为单独的前线治疗。
18.队列 II（NSCLC、 METΔex14且既往接受过MET治疗）
经组织学确诊的晚期或转移性 NSCLC，有通过qPCR 或 NGS 确定的METΔex14。
受试者必须既往接受过至少一个但不多于一个MET或HGF抑制剂前线治疗，包括TKI，抗体或抗体偶联药物。
允许接受过最多 2 个前线系统治疗，但不包括既往MET抑制剂治疗（基于化疗或免疫治疗的联合方案被视为一个前线治疗）。如果维持治疗开始前有文件记录的疾病缓解或疾病稳定，则维持治疗不被视为另外1个前线治疗。 在疾病复发前12 个月内进行的新辅助或辅助治疗将被视为单独的前线治疗。
19.队列 III（ME扩增的NSCLC; GCN ≥ 10）
经组织学确诊的晚期或转移性NSCLC，有通过FISH（MET/CEP7比值≥5）或NGS或qPCR（基因拷贝数（GCN）≥10）确定的MET扩增（无METΔex14）。
既往未接受过MET或HGF靶向治疗，包括TKI，抗体或抗体偶联药物。
允许接受过最多 2 个前线系统治疗（基于化疗或免疫治疗的联合方案被视为一个前线治疗）。如果维持治疗开始前有文件记录的疾病缓解或疾病稳定，则维持治疗不被视为另外1个前线治疗。 在疾病复发前12 个月内进行的新辅助或辅助治疗将被视为单独的前线治疗。
20.队列 IV（MET 扩增的GI 癌症 GC/GEJ、CRC、HCC；GCN ≥ 10）
经组织学确诊的晚期或转移性HCC、胃癌或胃食管连接部（GEJ）腺癌或CRC，有通过FISH（MET/CEP7比值≥5）或NGS或qPCR（GCN≥10）确定的MET扩增。
既往未接受过MET或HGF靶向治疗，包括TKI，抗体或抗体偶联药物。
允许接受过最多 2个前线系统治疗（基于化疗或免疫治疗的联合方案被视为一个前线治疗）。如果维持治疗开始前有文件记录的疾病缓解或疾病稳定，则维持治疗不被视为另外1个前线治疗。 在疾病复发前12 个月内进行的新辅助或辅助治疗将被视为单独的前线治疗。
21.队列 V（MET 扩增的NSCLC或GI 癌；GCN ≥ 5且< 10）
经组织学确诊的晚期或转移性NSCLC、HCC、胃癌、胃食管连接部（GEJ）腺癌或CRC，有通过FISH（2.5 ≤ MET/CEP7 比值 <5）或NGS或qPCR（5 ≤ GCN < 10）确定的MET扩增。
既往未接受过MET或HGF靶向治疗，包括TKI，抗体或抗体偶联药物。
允许接受过最多 2 个前线系统治疗（基于化疗或免疫治疗的联合方案被视为一个前线治疗）。如果维持治疗开始前有文件记录的疾病缓解或疾病稳定，则维持治疗不被视为另外1个前线治疗。 在疾病复发前12 个月内进行的新辅助或辅助治疗将被视为单独的前线治疗。
22.队列VI（有MET 融合或致癌基因MET 突变或MET扩增的GI/NSCLC之外的实体瘤）
晚期/转移性实体瘤（包括原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤），有文件记录的MET融合（由qPCR、NGS或FISH确定）或致癌基因MET突变，如外显子15-21的激活激酶域突变（由qPCR或NGS确定）
或
除NSCLC、HCC、胃、GEJ或CRC以外的实体瘤，有经FISH（MET/CEP7 比值≥ 2.5）或NGS或qPCR（GCN ≥ 5）确定的MET扩增。
既往未接受过MET或HGF靶向治疗，包括TKI，抗体或抗体偶联药物。
允许接受过最多 2 个前线系统治疗（基于化疗或免疫治疗的联合方案被视为一个前线治疗）。如果维持治疗开始前有文件记录的疾病缓解或疾病稳定，则维持治疗不被视为另外1个前线治疗。 在疾病复发前12 个月内进行的新辅助或辅助治疗将被视为单独的前线治疗。
23.I期剂量扩展：2. 受试者必须具有通过FISH、qPCR或NGS确定的基因MET变异。将允许进行局部基于组织或液体活检诊断试验。必须根据使用说明（IFU）进行所有可接受的试验
所有诊断试验必须在CLIA认证的实验室或同等实验室进行。
对于通过组织学的诊断试验入组的受试者，建议将足够的肿瘤组织送至申办方指定的中心实验室进行回顾性检测。详情请参见研究实验室手册。
对于通过液体活检试验入组的受试者；将需要采集血样，并在申办方指定的中心实验室用于回顾性检测。此外，建议将足够的肿瘤组织样本送至指定的中心实验室。详情请参见研究实验室手册。
I期剂量扩展：3. 存在可测量病灶（根据RECIST v1.1标准）。有原发性CNS肿瘤或脑部转移的受试者有资格参加研究，并将根据RECIST v1.1评估IC-ORR。
24.II期
1. 经组织学确诊为局部晚期或转移性MET外显子14跳跃突变（METΔex14）NSCLC、MET扩增的NSCLC或MET扩增的胃癌的受试者，根据以下入选标准：
队列1 –有METΔex14的初治NSCLC
经组织学确诊的晚期或转移性NSCLC，有通过qPCR或NGS确定的METΔex14。
既往未接受过系统治疗。在疾病复发前12个月内进行的新辅助或辅助治疗将被视为单独的前线治疗。
25.队列2 – 有METΔex14的NSCLC，既往接受过1个前线含铂类治疗（既往未接受过MET治疗）
经组织学确诊的晚期或转移性NSCLC，有经qPCR 或 NGS确定的METΔex14。
既往必须接受过1个且不超过1个含铂类的化疗或一个含铂类的化疗联合免疫治疗前线治疗或在2个单独的前线治疗中接受含铂类的化疗和单药免疫治疗。如果维持治疗开始前有文件记录的疾病缓解或疾病稳定，则维持治疗不被视为另外1个前线治疗。在疾病复发前12个月内进行的新辅助或辅助治疗将被视为单独的前线治疗。
既往未接受过MET或HGF靶向治疗，包括TKI，抗体或抗体偶联药物。
26.队列3 – MET 扩增的NSCLC、GCN ≥ 10、初治
经组织学确诊的晚期或转移性NSCLC，有经FISH（MET/CEP7比值 ≥ 5或GCN ≥ 10）或NGS或 qPCR（GCN ≥ 10）确认的有文件记录的 MET 扩增。
既往未接受过系统治疗。在疾病复发前12个月内进行的新辅助或辅助治疗将被视为单独的前线治疗。
27.队列4 – MET 扩增的NSCLC，GCN ≥ 10，既往接受过1个含铂类的前线治疗（既往未接受MET治疗）
经组织学确诊的晚期或转移性NSCLC，有经FISH（MET/CEP7比值 ≥ 5或GCN ≥ 10）或NGS或 qPCR（GCN ≥ 10）确认的有文件记录的 MET 扩增）。
既往未接受过MET或HGF靶向治疗，包括TKI，抗体或抗体偶联药物。
既往必须接受过1个且不超过1个含铂类的前线化疗或一个含铂类的化疗联合免疫治疗前线治疗或在2个单独的前线治疗中接受含铂类的化疗和单药免疫治疗。如果维持治疗开始前有文件记录的疾病缓解或疾病稳定，则维持治疗不被视为另外1个前线治疗。在疾病复发前12个月内进行的新辅助或辅助治疗将被视为单独的前线治疗。
28.探索性队列5 –有METΔex14的既往接受过MET治疗的NSCLC，或MET初治且既往接受过2线系统治疗的有METΔex14的NSCLC，或MET 扩增、GCN ≥ 10且既往接受过2线系统治疗的NSCLC（既往未接受过MET治疗）
组织学确诊的晚期或转移性NSCLC，有经qPCR或NGS确认的METΔex14或经FISH（MET/CEP7比值 ≥ 5或GCN ≥ 10）或NGS或qPCR (GCN ≥ 10)确认的有文件记录的 MET 扩增。
仅限有METΔex14 的NSCLC：
既往仅接受过1线MET治疗或HGF靶向治疗，包括TKI，抗体或抗体偶联药物。任何既往暴露于MET TKI均被视为既往1个前线TKI治疗（例如，如果在系统治疗前后给予相同的MET TKI，则被视为既往2个前线TKI ）
或
既往未接受过MET治疗或HGF靶向治疗（包括TKI，抗体或抗体偶联药物）且接受过2线既往系统治疗（基于化疗或免疫治疗的联合方案被视为1个前线治疗）。如果维持治疗开始前有文件记录的疾病缓解或疾病稳定，则维持治疗不被视为另外1个前线治疗。在疾病复发前12个月内进行的新辅助或辅助治疗将被视为单独的前线治疗。
仅限有MET 扩增的NSCLC：既往未接受过MET治疗或HGF靶向治疗（包括TKI，抗体或抗体偶联药物）且接受过2线既往系统治疗（基于化疗或免疫治疗的联合方案被视为1个前线治疗）。如果维持治疗开始前有文件记录的疾病缓解或疾病稳定，则维持治疗不被视为另外1个前线治疗。在疾病复发前12个月内进行的新辅助或辅助治疗将被视为单独的前线治疗。
29.队列6 – MET 扩增的胃癌或GEJ癌、GCN ≥ 10且既往接受过1个前线系统治疗（既往未接受MET治疗）
经组织学确诊的晚期或转移性胃或GEJ腺癌，有经FISH（MET/CEP7比值 ≥ 5或GCN ≥ 10）或NGS或qPCR (GCN ≥ 10)确认的有文件记录的 MET 扩增）。
既往未接受过MET治疗或HGF靶向治疗，包括TKI，抗体或抗体偶联药物。
既往必须接受过1线系统治疗（基于化疗或免疫治疗的联合方案被视为一个前线治疗）。如果维持治疗开始前有文件记录的疾病缓解或疾病稳定，则维持治疗不被视为另外1个前线治疗。在疾病复发前12个月内进行的新辅助或辅助治疗将被视为单独的前线治疗。
30.队列7 – MET扩增的胃癌或GEJ癌、GCN ≥ 10且既往接受过2线系统治疗（既往未接受MET治疗）
经组织学确诊的晚期或转移性胃或GEJ腺癌，有经FISH（MET/CEP7比值 ≥ 5或GCN ≥ 10）或NGS或qPCR (GCN ≥ 10)确认的有文件记录的 MET 扩增。
既往未接受过MET治疗或HGF靶向治疗，包括TKI，抗体或抗体偶联药物。
既往必须接受过2线系统治疗（基于化疗或免疫治疗的联合方案被视为一个前线治疗）。如果维持治疗开始前有文件记录的疾病缓解或疾病稳定，则维持治疗不被视为另外1个前线治疗。在疾病复发前12个月内进行的新辅助或辅助治疗将被视为单独的前线治疗。
31.探索性队列8 – MET 扩增的NSCLC或胃/GEJ癌、GCN ≥ 5且< 10且既往接受过最多2个前线系统治疗（既往未接受MET治疗）
经组织学确诊的晚期或转移性NSCLC、胃或GEJ腺癌，有经FISH（MET/CEP7比值 ≥ 2.5< 5或GCN ≥ 5且< 10）或NGS或qPCR（GCN≥ 5 且 < 10）确认的MET 扩增。
既往未接受过MET治疗或HGF靶向治疗，包括TKI，抗体或抗体偶联药物。
既往接受过最多 2个前线系统治疗（基于化疗或免疫治疗的联合方案被视为一个前线治疗）。如果维持治疗开始前有文件记录的疾病缓解或疾病稳定，则维持治疗不被视为另外1个前线治疗。 在疾病复发前12 个月内进行的新辅助或辅助治疗将被视为单独的前线治疗。
32.II期
2. 受试者必须有通过FISH、qPCR或NGS确定的MET外显子14跳跃突变（METΔex14）或MET扩增。FISH、qPCR和NGS检测须经申办方鉴定。
33.II期
3. 有NSCLC和MET外显子14跳跃突变（METΔex14）且同时观察到另一种致癌MET变异（如MET基因融合或MET扩增）的受试者将考虑入组相应的METΔex14队列。
34.II期
4. 有GC/GEJ和MET扩增且同时观察到另一种致癌变异（如MET基因融合或METΔex14）的受试者将考虑入组相应的MET扩增队列。
35.II期
5. 将允许通过当地液体活检或基于组织的诊断试验确定的有记录的MET外显子14跳跃突变（METΔex14）或MET扩增进行分子合格性判定。
需要将足够的肿瘤组织送至申办方指定的中心诊断实验室，通过申办方选择的中心诊断实验室检查进行回顾试验。如果存档的肿瘤组织不可获得，当医学上可行且作为标准治疗的一部分，必须在筛选时或入组后尽快获得新的活检组织。详情请参见研究实验室手册。
如果MET变异是使用TPX-0022临床试验分析（CTA）通过预筛选确定的，则不需要通过申办方选择的中心诊断实验室检查进行回顾中心试验。
所有诊断试验必须在CLIA认证的实验室或同等实验室进行。
36.II期
6. 入组前，须由申办方选择的BICR根据RECIST v1.1前瞻性确认受试者是否存在可测量病灶。有脑部转移的受试者有资格参加研究，并将根据RECIST v1.1评估IC-ORR（关于脑部转移的其他合格性标准见第5.1.4节）。

1.可通过根治性手术和/或放疗或化疗进行根治性治疗的局部晚期实体瘤。
2. 过去3年内存在任何其他活动性原发性恶性肿瘤或有相关病史，但充分治疗的皮肤基底或鳞状细胞癌或任何充分治疗的原位癌病史除外。
3. 仅存在一个在入组研究前已切除、经局部治疗或放疗后的可测量或可评估肿瘤病灶。如果对基线靶病灶进行了活检，基线扫描应该在活检后至少14天进行。
4. 治疗开始前4周内接受过大手术。
5. 基于最新适用的分子检测，已知存在密码子D1228（也称为D1246）或Y1230中MET激酶结构域突变。
6. 有MET变异的NSCLC受试者的其他排除标准：
已知有对其他靶向治疗具有敏感性的致癌基因驱动因子（ALK、ROS1、EGFR、KRAS、BRAF等）。
7. 有MET变异的肝细胞癌（HCC）受试者的其他排除标准：
肝功能不全大于Child-Pugh A级（见附录1；Pugh，1973）。
8. 具有临床意义的心血管疾病（活动性或入组前6个月内）：心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、有症状的充血性心力衰竭（纽约心脏病协会心功能分级≥II级）、脑血管意外或短暂性脑缺血发作、有症状的心动过缓、需要抗心律失常药物治疗、持续存在的心律不齐≥2级（CTCAE 5.0版）。
9. 符合以下任一心脏标准：
从3次连续ECG获得的心率的平均静息校正QT间期（从QRS复合波开始至T波结束测量的ECG间期，按Fridericia公式校正）（QTc）＞470 msec，使用筛选诊所ECG机器得出的QTc值。
静息ECG的节律、传导或形态的任何临床重要异常（例如，完全左束支阻滞、三度心传导阻滞、二度心传导阻滞、PR间期＞250 msec）。
有任何增加QTc间期延长风险或心律失常事件风险的因素，如心力衰竭、先天性QT间期延长综合征、QT间期延长综合征家族史，或任何已知可延长QT间期的伴随药物。
10. 经系统治疗未控制的已知具有临床意义的活动性感染（细菌、真菌、病毒，包括人类免疫缺陷病毒[HIV]阳性）。在开始使用研究药物之前，慢性HBV感染受试者（HBsAg 阳性或HBcAb阳性）必须检测到HBV DNA<500 IU/mL并开始抗病毒治疗（根据当地或地区指导原则）。有丙型肝炎病毒感染史的受试者必须检测不到病毒载量。
11. 目前正在使用或预期将使用已知是强效CYP3A4抑制剂的食物或药物，包括在TPX-0022首次给药前10天内使用。伴随使用具有疑似CYP3A4抑制作用的药物必须获得申办方批准。
12. 目前正在使用或预期将使用已知是强效CYP3A4诱导剂的食物或药物，包括在TPX-0022首次给药前12天内使用（第6.5.1节）。伴随使用具有疑似CYP3A4诱导作用的药物必须获得申办方批准。
13. 不使用或谨慎使用目前正在使用或预期将使用治疗指数较窄的属于CYP3A4底物的药物，例如阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齐特、奎尼丁、他克莫司、环孢菌素、西罗莫司、阿芬太尼和芬太尼（包括透皮贴片）或麦角生物碱（麦角胺、二氢麦角胺）。在使用疑似具有狭窄治疗指数的CYP3A4底物的伴随药物之前必须获得申办方批准。
14. 当前正在使用或预期将使用属于UGT1A4强效抑制剂或诱导剂的药物，包括在TPX-0022首次给药前至少2周内和整个研究期间使用。伴随使用具有疑似UGT1A4抑制作用或诱导作用的药物必须获得申办方批准。
15. 当前或预期使用已知为敏感底物的药物以及对P-gp（例如，地高辛）、OATP1B1、OAT1、OCT1、OCT2和MATE1（例如，多非利特）具有狭窄治疗指数的药物，禁用时段包括在TPX-0022首次给药前的至少两周内和整个研究期间。在使用疑似具有狭窄治疗指数的P-gp、OATP1B1、OAT1、OCT1、OCT2和MATE1底物的伴随药物之前必须获得申办方批准。
16. 可影响药物吸收的胃肠病（例如克罗恩病、溃疡性结肠炎或短肠综合征）或其他吸收不良综合征。
17. 周围神经病、感觉异常、头晕、味觉倒错、肌肉无力或共济失调≥2级。
18. 存在其他重度急性或慢性内科疾病或精神病或实验室异常，可能增加参加本研究或研究药物给药相关的风险，或者可能会干扰研究结果的解读，而且经研究者评估，认为受试者不适合入选本研究，或研究者和/或申办方认为可能会影响研究目的。