评价Litifilimab (BIIB059) 治疗活动期SLE的Ⅲ期研究

1.受试者能够理解研究的目的和风险，签署知情同意书，并授权研究者按照国家和当地隐私法规使用受试者相关的机密健康信息。
2.受试者在签署 ICF 时已年满 18 周岁。
3.在研究治疗期间和研究治疗末次给药后 126天内，所有有生育能力的女性必须采取有效的避孕措施。此外，受试者在研究期间和末次研究治疗后至少 126天内不得捐献卵子。如果适用，必须根据以下内容确认绝经后的状况：对于 ≤ 55 岁的女性，连续 52 周的自然（自发）闭经，没有其他病因，且血清 FSH 水平 ≥ 40 mIU/mL；对于 > 55 岁的女性，连续 52 周的自然（自发）闭经，没有其他病因，且血清 FSH 水平 ≥ 40 mIU/mL，或至少连续 5 年的自然（自发）闭经，没有其他病因。
4.受试者必须在筛选的至少 24 周前被诊断为 SLE，筛选时必须经有资质的医生评估符合 2019 EULAR/ACR SLE 分类标准。
5.在筛选（评审）和随机分组时，受试者改良的 SLEDAI-2K 评分 ≥6 分（不包括脱发、发烧、狼疮相关性头痛和器质性脑综合症），具体如下：a. 基于方案附录 A 中所述的 28 个关节的计数评估，如果必需的 SLEDAI-2K 评分中有 4 分是关于关节炎的，则还必须至少有 4 个肿胀又有压痛关节（至少 4 个出现在近侧指间关节 (PIP)、掌指关节 (MCP) 或腕关节中）。 b. 如果必需的 SLEDAI-2K 评分中有 2 分是关于皮疹的，则该皮疹必须归为 ACLE、SCLE 和/或 CCLE（如 DLE）的皮肤表现。
6.在筛选（评审）和随机分组时，受试者改良的临床 SLEDAI-2K 评分 ≥ 4 分（不包括抗 dsDNA 抗体、低补体 C3 和/或 C4、脱发、发烧、狼疮相关性头痛和器质性脑综合征）。
7.在筛选（评审）和随机分组时，受试者有 ≥ 1 个器官系统为 BILAG-2004 A 类活动度评分或 ≥ 2 个器官系统为 BILAG-2004 B 类活动度评分。
8.受试者必须在筛选前 ≥ 12 周接受以下一种狼疮非生物制剂 SOC 疗法背景治疗，并在随机分组前 ≥ 4 周剂量稳定：
a. 抗疟药单药治疗
b. 抗疟药联合 OCS 和/或单一免疫抑制剂
c. OCS 和/或免疫抑制剂联合治疗
9.根据筛选时中心实验室检查结果，受试者符合以下一条：
a. 免疫荧光法测定 ANA ≥ 1:80
b. 高于正常水平的抗 dsDNA 抗体
c. 抗史密斯抗体高于正常水平

1.病史和当前健康状况
HIV 的病史或阳性检测结果。
2. 当前丙型肝炎感染（定义为 HCV 抗体阳性和可检测的 HCV RNA）。HCV 抗体阳性且未检测到 HCV RNA 的受试者可参加该研究（美国疾病控制和预防中心）。
注：研究期间，研究者可酌情决定每 6 个月对有 HCV 风险的合格受试者进行一次测试。
3. 当前乙肝感染（定义为 HBsAg 和/或总抗 HBc 阳性）。根据美国疾病控制和预防中心，具有以下免疫特征的受试者有资格参加该研究：
a. 因既往自然感染（定义为 HBsAg 阴性，抗 HBc 阳性和 抗 HBs 阳性）；或
b. 既往疫苗接种（定义为 HBsAg 阴性，抗 HBc 阴性和抗 HBs 阳性）产生对乙型肝炎免疫力。
4. 研究者确定具有包括病毒感染的慢性、复发性（52 周内有 3 次或 3 次以上相同类型感染）或近期严重感染（如肺炎、败血病）的病史，或筛选前 12 周需要抗感染治疗。
5. 重度疱疹感染的病史，如疱疹性脑炎、眼疱疹或弥漫性疱疹。
6. 筛选前 12 周内出现疱疹或水痘带状疱疹病毒感染的迹象（特别是水痘、带状疱疹）。
7. 方案附录 B 中描述了与 SARS-CoV-2 特定标准相关的排除标准。检测必须在可用的情况下通过 PCR 进行，并且可以由申办者选择的中央实验室或当地实验室在以下时间点进行。如果无法进行PCR检测，则也可进行其他SARS-CoV-2病毒检测。可在以下时间点进行检测：筛选时：既往检测阳性（在筛选前 14 天内）。随机化分组时：a. 检测阳性（随机化分组前 14 天内）；b. 具有 SARS-CoV-2 感染的证据。根据研究者的判断，提示 SARS-CoV-2 感染的症状可能包括但不限于以下任何一种：
(1) 发烧（体温 > 37.5°C）、发冷、咳嗽、呼吸短促、疲劳、肌肉或身体疼痛、头痛、新的味觉或嗅觉丧失、喉咙疼痛、鼻塞或流鼻涕、恶心或呕吐或腹泻。在确定 SARS-CoV-2 感染的证据时，研究者应全面评估受试者的疾病；或者
c. 在随机化分组之前的 10天内与 SARS-CoV-2 感染者密切接触，即使已接种疫苗。密切接触的定义如下或根据当地规定：
(1) 在症状发作后 2 天的 24 小时内，与感染者（经实验室评估或临床诊断确认）相距 6 英尺（1.8 米）以内累计 15 分钟或以上；值得注意的是，感染者可在出现审核症症状前2天开始传播SARS-CoV-2;或对于无症状人群，在阳性标本采集日期前2天开始传播SARS-CoV-2；或 (2)当地风险评估表明的其他情况。随着疫情发展，指导原则可能会发生变化。请咨询当地监管部门。
8. 由中央实验室或当地实验室在筛选时进行或在筛选前 12 周内或筛选期间记录的阳性 QuantiFERON® TB Gold Plus 检测结果或阳性 T-SPOT® 检测结果，确定任何活动性 TB病史（无论是否接受过治疗） 或活动性TB或未经治疗 LTBI 当前诊断。有文件证明接种了卡介苗疫苗的受试者必须在筛选时接受 QuantiFERON TB Gold Plus 或 T-SPOT 检测。之前已完成适当且记录的 LTBI 治疗的受试者将不需要进行检测。
a. 受试者必须在筛选之前接受完整的 LTBI 治疗，并且在进入研究之前没有再次暴露的证据（由研究者酌情决定）。
b. 除非正在接受治疗且有证据表明家庭接触者也正在接受治疗，否则排除具有家庭接触当前患有活动性 TB 的受试者。
c. 当 QuantiFERON TB Gold Plus 检测结果不确定或 T-SPOT 检测结果为临界值或无效时，可以重复一次检测，如果重复检测后受试者的 QuantiFERON TB Gold Plus 检测结果呈阳性或不确定或 T-SPOT 检测结果呈阳性或处于临界值，则排除此类受试者。
d. 若进行重复检测，QuantiFERON TB Gold Plus或T-SPOT可以互换使用。如果T-SPOT检测结果两次都无效或T-SPOT重复检测结果无效，研究者可以排除该受试者或使用QuantiFERON TB Gold Plus再次检测该受试者。
e. 在当地法规要求的情况下，除在筛选期前 12 周内存在既往胸部 X 射线检查或记录的胸部 X 射线结果，否则在筛查期间将在当地进行胸部 X 射线检查。研究者（或指定人员）将对胸部 X 射线检查或 X 射线检查结果进行审查，从而排除患有活动性 TB 感染的受试者进入研究。
9. 患有不受控制或纽约心脏协会 III 级或 IV 级充血性心力衰竭。
10. 除狼疮外，具有妨碍 BIIB059 给药（由研究者确定）的任何具有临床意义的心脏、内分泌、血液、肝脏、免疫、代谢、泌尿、肺、神经、皮肤、精神和肾脏疾病或其他重大疾病史。
11. 具有恶性疾病病史或目前患有恶性疾病，包括实体瘤和血液系统恶性肿瘤（已完全切除并在筛选时认为治愈 > 2 年的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和原位宫颈癌除外）。对于宫颈肿瘤，根据当地使用的分类为宫颈上皮内瘤样病变 (CIN) 2 或 3 级；或按照 Bethesda 系统分类为低级别鳞状上皮内病变或高级别鳞状上皮内病变；以及有高风险型人乳头瘤病毒阳性结果病史的受试者将被排除。
12. 活动期重度狼疮肾炎，研究者认为研究方案规定的 SOC 疗法不足以治疗，应使用更积极的治疗方法，如添加环磷酰胺 (IV) 和/或高剂量脉冲皮质类固醇疗法 (IV) 或其他方案不允许的疗法；或尿蛋白-肌酐比值 > 2.0 或使用简化肾脏病膳食改善方程计算的重度慢性肾脏疾病（估计的肾小球滤过率 < 30 mL/min/1.73 m2 ）。
13. 混合性结缔组织病诊断（在签署 ICF前 的 1 年内）或任何 SLE 和系统性硬化重叠综合征病史，如下所示： a.SLE的重叠综合征包括但不限于合并存在类风湿性关节炎、皮肤炎和/或多发性肌炎、系统性硬化症、银屑病关节炎或可能会影响对疾病活动度或研究药物效果的评估的任何其他自身免疫性疾病。b. 如果受试者也符合分类为 SLE 的标准，则允许在筛选时出现 SLE 与肌炎的重叠综合征；c.允许出现SLE与继发性干燥综合征的重叠综合征，但受试者必须同时符合SLE的分类标准。d.允许之前的混合性结缔组织病发展为 SLE 的诊断病史，但前提是 SLE 的诊断已存在至少 1 年。 e.在筛选前，应当与医学监查员和申办者逐例讨论，以确定合并自生免疫性疾病是否不会影响研究药物评估（例如局限于骶髂关节的强直性脊柱炎）。
14. 除 CLE 外可能会干扰 CLE 的研究评估的任何活动期皮肤疾病，包括但不限于银屑病、皮肌炎、系统性硬化症、非 LE 皮肤狼疮表现（如酒糟鼻、皮肤血管疾病、甲周毛细血管扩张、指端硬化、类风湿性结节、多形性红斑、腿部溃疡）或药源性狼疮。
15. 具有临床意义的非 SLE 相关性血管炎综合征的病史或当前诊断。
16. 会使受试者无法完全理解ICF的活动期神经精神性 SLE 包括但不限于以下各项：癫痫发作、新的或恶化的意识水平受损、精神病、谵妄或意识模糊状态、无菌性脑膜炎、上升性或横贯性脊髓炎、舞蹈病、小脑共济失调、多发性单神经炎或脱髓鞘综合征；或者研究者认为方案规定的非生物制剂狼疮SOC 疗法背景治疗不足以治疗，应使用更积极的治疗方法，如添加环磷酰胺 (IV) 和/或高剂量皮质类固醇冲击疗法 (IV) 或其他研究方案不允许的疗法。
17. 筛选前 1 年内有自杀未遂或自杀想法的病史。
18. 在筛选前 6 个月内有药物滥用史，或在筛选中尿液药物试验呈阳性。研究者可以酌情使用医用大麻。
19. 对 BIIB059 或配制的 BIIB059 的任何成分或匹配安慰剂有超敏反应的病史。
20. 在筛选前 12 周内开始接受抗疟药，并在随机化分组之前至少 4 周未达到允许的稳定剂量，或者在筛选前 12 周内或筛选期间以高于此处列出的规定最大剂量服用的抗疟药：400 mg/天羟氯喹、250 mg/天氯喹或 100 mg/天奎纳克林。
21. 在筛选前 12 周内或筛选期间开始接受免疫抑制剂或疾病缓解疗法治疗 SLE，并在随机化分组之前至少 4 周未达到允许的稳定剂量，或者在筛选前 12 周内或筛选期间以高于此处列出的规定最大剂量服用的抗疟药：200 mg/天硫唑嘌呤，3000 mg/天霉酚酸酯 MMF 或 2160 mg/天霉酚酸钠MPS、100 mg/天 6-巯基嘌呤、150 mg/天氨苯砜或 25 mg/周甲氨蝶呤。
22. 每天口服 20 mg 以上的泼尼松（或同等剂量）。
23. 在筛选前 1 周内和研究期间，使用高效外用皮质类固醇和/或外用药物（免疫抑制剂）治疗皮肤病变。
24. 在筛选前 1 周内和研究期间，使用病灶内高效皮质类固醇。
25. 在筛选前 12 周内或筛选期间和研究期间，使用 IV 或 IM 皮质类固醇或关节内皮质类固醇。
26. 在筛选前 4 周内或筛选期间和研究期间，使用环孢素或voclosporin。
27. 在筛选前 24 周内或筛选期间和研究期间，使用来氟米特。
28. 在筛选前 4 周内或筛选期间和研究期间，使用他克莫司、吡美莫司或西罗莫司。
29. 在筛选前 24 周内或药物 5 个半衰期内（以时间较长者为准）或筛选期间和研究期间，使用 IV 环磷酰胺或咪唑立宾。
30. 在筛选前 12 周内或筛选期间和研究期间，使用 IV 或 SC 免疫球蛋白或血浆清除疗法。
31. 在筛选前 24 周内或筛选期间和研究期间使用利妥昔单抗，ofatumumab、obinutuzumab、ocrelizumab、veltuzumab 或其他靶向 B 细胞的生物制剂。如果筛选时在中心实验室检测的 CD19 B 细胞总水平低于 25 个细胞/μL，则将排除在筛选前 12 个月内接受过靶向 B 细胞治疗的受试者。
32. 在筛选前 12 周内或药物 5 个半衰期内（以时间较长者为准）或研究期间，使用 abatacept (CTLA4-Ig)、tocilizumab、belimumab 或 TNF 抑制剂。
33. 在筛选前 24 周内和研究期间，使用 ustekinumab、atacicept 或 telitacicept。
34. 在筛选前 8 周内或药物5个半衰期内（以时间较长者为准）和研究期间，使用沙利度胺、来那度胺或泊马度胺。
35. 在筛选前 4 周内和研究期间，使用米诺环素。
36. 在筛选期前 4 周内和研究期间，使用 Janus激酶抑制剂，包括但不限于托法替布、巴瑞克替尼或 upadacitinib；使用 Bruton 酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于 evobrutinib 或 fenebrutinib；或使用酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于 deucravacitinib。
37. 在筛选前 12周内或药物 5 个半衰期内（以时间较长者为准）或研究期间，使用鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂，包括但不限于 cenerimod。
38. 既往接受过抑制 IFN-α 通路的试验性药物或批准的药物治疗，比如anifrolumab。
39. 在筛选前 4 周内、研究期间以及最后一次研究药物用药后的 24 周内，接种活疫苗或减毒活疫苗。
40. 筛选前 4 周内或计划在研究期间进行献血量 ≥ 500 mL 的献血。
41. 天冬氨酸氨基转移酶或丙氨酸转氨酶 > 正常值上限的 2.0 倍。
42. 血红蛋白<5.5 mmol/L (9 g/dL)、中性粒细胞 < 1.5×109 /L 或血小板 < 75×109 /L
43. 具有被研究者判断为有临床意义，且妨碍受试者参加研究的任何异常实验室检查结果。不具有临床意义的超出范围的实验室检查值将不被认为是排除条件。
44. 从筛选访视开始到最后的 SFU 访视，计划进行择期手术。
45. 已怀孕、当前正在哺乳或在研究治疗期间以及最后一次研究用药后 126 天内计划怀孕的女性受试者。
46. 之前曾参加此研究或曾参加过 BIIB059 的研究，单接受安慰剂的患者除外。
47. 当前入组或计划入组任何干预性临床研究，在筛选前仍处在此研究给予的试验用治疗或获批的试验性治疗的5个半衰期内（允许参加观察性注册研究的受试者入组）。
48. 无法遵守研究要求。
49. 研究者或申办者认为受试者不适合入组的其他未指明原因。
50. 在筛选前 24 周内或药物 5 个半衰期内（以时间较长者为准）和研究期间，使用 vedolizumab 或 natalizumab。
51. 研究期间不允许使用任何试验性疗法和/或超说明书用药治疗任何疾病，包括 SLE、皮肤狼疮或狼疮肾炎。对于上述标准 23 至 39（或表 9 中列出的）中未提及的药物，必须在筛选访视前与医学监查员确认筛选前所需的洗脱期时间。