Anifrolumab治疗狼疮性肾炎的III期研究

1.能够按照附录A中所述签署知情同意书，其中包括遵循ICF和本CSP中列出的要求和限制
2.应在开展任何研究方案规定的程序（包括筛选评估）之前，获得受试者的书面知情同意及任何当地要求的授权（例如，在美国包括“健康保险流通与责任法案”，在欧盟包括“数据隐私指令”）。
3.研究者认为受试者必须能够理解ICF和研究方案规定的所有评估，以便受试者能够完成所有研究规定的文件、程序和结局指标评估。
4.应在签署ICF后42天内完成筛选程序。
5.男女不限，在签署ICF时，年龄为18至70岁（含）
6.符合2019年更新版SLE标准（Aringer et al 2019），其中ANA阳性可以是有阳性史或在筛选期间确定为阳性。如果有确证性活检结果，且患者的抗dsDNA或抗Sm抗体呈阳性（阳性史或在筛选期间确定为阳性），则抗核抗体阴性患者仍有资格参与研究。
7.筛选期间的样本或历史样本的ANA、抗dsDNA或抗Sm检测结果呈阳性。
8.尿蛋白与肌酐比率> 1 mg/mg（113.17 mg/mmol）（筛选期间采集的2个时间点UPCR [FMV]样本的平均值）。
9.根据2003年ISN/RPS分类，基于以下活组织检查结果，确定患有III型或IV型活动性LN伴有或不伴有V型疾病（不包括单纯III[C]、IV-S[C]或IV-G[C]疾病）：
-在签署ICF前6个月内或筛选期间获取的肾脏活检结果- 并且研究者认为受试者需要高剂量的糖皮质激素和免疫抑制治疗
10.eGFR ≥ 35 mL/min/1.73 m2（采用慢性肾病流行病学合作组公式计算）
11.适合建立外周静脉通路。
12.胸部X光片（在筛选期间或签署知情同意书前12周内获得）或胸部CT扫描（在签署知情同意书前12周内获得）结果符合以下所有标准：
- 无活动性感染（例如感染性肺炎、TB）或既往TB证据；和
- 无恶性肿瘤证据；和
- 无证据表明在入组前未对疑似肺癌的肺结节进行适当随访（根据适用的指南 - 附录W）
- 无有临床意义的异常（除非归因于SLE所致）
13.符合以下TB标准：
筛选访视前或期间未发现活动性TB体征或症状-无提示活动性结核的病史或既往体格检查结果-筛选期内或签署ICF前12周内胸部X光片未见活动性结核感染迹象或既往结核感染体征
近期未与活动性结核患者接触，如接触应在研究第0周（第1天）前转诊至结核病专科医生处额外评估（将评估结果记录于源文件），如必要，在研究药物首次给药时或之前，可给予潜伏性结核治疗-签署ICF前无潜伏性结核病史，但有已完成适当治疗记录的潜伏性结核除外
研究筛选检测：受试者在筛选时必须在研究中心实验室进行IGRA（例如QFT-G试验）检测TB，并出现以下任何结果：
(a)上述TB检测阴性(b)上述TB检测阳性，排除活动性结核并且在研究药物给药前已根据当地SOC开始对潜伏性结核给予治疗(c)上述TB检测结果不确定，采用相同检测方法复测后确认了不确定
不确定结果注释：
根据当地指南TB检测结果为不确定的受试者转诊至结核病专科医生处接受治疗。如果研究中心实验室筛选期采集的样本不足导致检测结果不确定，受试者应立即IGRA复测并根据复测结果对患者进行管理。所有开始潜伏性结核病治疗的受试者必须承诺完成完整疗程治疗。潜伏性结核病治疗必须在研究药物首次给药前开始。(a)初始TB检测结果为不确定，复测为阴性：IGRA复测结果呈阴性的受试者在开始研究给药之前无需接受任何结核病治疗。(b)初始TB检测结果为不确定复测也为不确定：如果在疫区受试者必须转诊至结核病专科医生处进行评估（将评估结果以及治疗推荐完整记录于源文件中）。如果有必要接受潜伏性结核病治疗，在研究首次给药前应给予适当治疗。如果无需接受潜伏性结核治疗，受试者可以在未接受潜伏性结核治疗的情况下入组研究但前6个月内每3个月复测一次。如果6个月结束时复测结果仍为不确定受试者可在未接受治疗情况下继续研究。受试者将继续按照SoA进行常规TB检测。如果在非疫区受试者可以直接入组研究无需转诊至结核病专科医生和接受潜伏性结核病治疗但必须在前6个月内每3个月复测一次。如果6个月结束时复测结果不确定，受试者可以在未接受治疗情况下继续参加研究。受试者将继续按照SoA进行常规TB检测。(c)初始TB检测结果不确定，复测为阳性：无论受试者身处疫区还是非疫区，受试者都应转诊至结核病专科医生处评估，排除活动性TB。在进行研究药物给药之前，必须给予潜伏性TB治疗，记录于源文件。
14.除了根据COVID-19问卷在筛选前2周内无已知或疑似COVID-19暴露之外，筛选时根据当地政策任何PCR或抗原检测结果阴性（中心或当地实验室，视情况而定）。如果已知或疑似暴露，受试者必须在2周后的复检时呈阴性，并且必须保持无症状，才能纳入研究。
注意：如果没有发生重度COVID 19疾病或后遗症，则筛选时呈阳性的受试者可以在轻度/无症状感染至少6周后或由研究者酌情决定进行重新筛选。如果筛选失败的主要原因为COVID-19检测呈阳性，则受试者可进行第二次重新筛选。
15.体重 ≥ 40.0 kg
16.宫颈完整的女性在研究第0周（第1天）前2年内记录的巴氏涂片结果正常且无恶性肿瘤（例如，CIN III级原位癌或原位腺癌）
-研究第0周（第1天）前2年内有巴氏涂片结果异常记录的受试者必须再次接受巴氏涂片检查以确认其合格性；请见附录Q。
- <25岁且从未有过性行为或有完整HPV疫苗接种记录的女性无需进行宫颈癌筛查检测。
17.男性或女性避孕措施的使用应符合当地有关临床研究受试者使用避孕方法的相关规定。
男性受试者：
-从第1天至研究药物末次给药后至少12周或申办方提供MMF末次给药后至少90天的期间（以最后发生的为准），所有性生活活跃的男性（绝育或未绝育）必须使用避孕套（市售含杀精剂的避孕套）。强烈建议男性受试者的女性伴侣在此期间，除了屏障避孕法以外，再采用一种有效的避孕法（见表5）。
-男性受试者在整个研究期间以及研究药物末次给药后12个周内和申办方提供的MMF末次给药后90天内（以最后发生的为准）不得捐献精子。
女性受试者：
- 筛选时血清β-hCG检测结果呈阴性（仅限具有生育能力的女性）。
- 在研究第0周（第1天）、研究药物给药前和申办方提供的MMF首次给药前，有生育能力的女性必须进行尿妊娠试验，且结果必须为阴性。
-从筛选开始至研究药物末次给药后12周期间或从申办方提供的MMF首次给药开始至末次给药后6周期间（以最后发生的为准），有生育能力的女性必须采用2种有效的避孕法避孕（其中一种为屏障避孕法），除非患者接受过外科绝育术（双侧卵巢切除术或全子宫切除术）、已绝经至少1年或持续禁欲（与受试者一贯的生活方式一致），或者其男性配偶绝育。绝经是指距最后一次行经已至少1年，并且筛选时FSH水平升高且高于中心实验室规定的绝经后FSH值。
不应采用的无效避孕法如下：
- 定期禁欲（日历法、症状体温法、排卵后法）
- 性交中断法（抽出法）
- 杀精剂
-哺乳期闭经
- 非含铜宫内节育器（曼月乐、Liletta除外）
- 三相复方口服避孕药
- 纯孕激素口服避孕药（Cerazette除外）
- 仅海绵、避孕隔膜、男性或女性避孕套而未联合其他避孕法
- 仅输卵管结扎而未联合其他避孕法

1.基于签署ICF前6个月内或筛选期间获取的肾脏活检结果，诊断为单纯V型LN。
2. 签署ICF前12个月内有透析史或预期在入选后6个月内需要接受肾脏替代治疗（透析或肾移植）
3. 既往或当前患有肾病（LN除外），研究者认为可能干扰LN评估，且会干扰疾病活动性评估结果（如糖尿病肾病）。
4. 有需要住院治疗和静脉注射抗生素的复发性感染病史（例如，过去52周内出现2次或以上相同类型感染）
5. 筛选时已知有原发性免疫缺陷、脾切除术或容易感染的基础疾病病史，或由中心实验室证实受试者存在HIV感染阳性结果
-在筛选期内必须进行HIV检测，并在研究第0周（第1天）前得到结果。如果在中心实验室进行的HIV抗体或感染检测结果呈阳性（即核酸检测呈阳性），则受试者没有资格参加本研究。筛选期内拒绝接受HIV检测的受试者将不能参与研究。
6. 筛选时，经中心实验室证实下列乙型肝炎血清学检测呈阳性：
-HBsAg；或
-筛选时中心实验室通过反射性检查发现HBcAb和HBV DNA高于LLOQ。
注：将对筛选时HBcAb阳性受试者每3个月进行一次HBV DNA检测。根据中心实验室要求，为保持研究合格性，受试者HBV DNA水平必须低于LLOQ。
注：在日本，将对筛选时HBcAb和/或乙型肝炎表面抗体检测结果呈阳性的受试者每3个月进行一次HBV DNA检测。但是，乙型肝炎表面抗体阳性受试者如果HBcAb为阴性且有明确的HBV疫苗接种史，可无需测定HBV DNA水平。
7. 经中心试验室确认，丙型肝炎抗体检测呈阳性。活动性丙型肝炎感染（定义为经中心实验室确认为丙型肝炎病毒[HCV]抗体呈阳性且可检出HCV核糖核酸[RNA]）
8. 在研究第0周（第1天）前任何时间发生的重度带状疱疹病例（根据研究指导原则定义），包括但不限于：
- 非皮肤疱疹
- 疱疹性脑炎
- 复发性HZ（定义为2年内发作2次）
- 累及视网膜的眼部HZ
签署ICF前12周内未完全缓解的HZ感染
9. 签署ICF前12周内未完全缓解的任何CMV或EBV感染。
10. 在签署ICF前3年内发生需要住院治疗或IV抗菌治疗的机会性感染
11. 以下情况之一：
-在签署ICF前8周内，出现有临床意义的慢性感染（如，骨髓炎、支气管扩张等）（慢性指（趾）甲炎者可入组本研究）
-在签署ICF前至少4周内，任何需要住院或IV抗感染治疗且尚未完成治疗的感染
12. 研究第0周（第1天）前2周内因感染需要口服抗感染药（包括抗病毒药）
13. 癌症史，但以下情况除外：
-研究第0周（第1天）前≥ 3个月成功治愈的皮肤鳞状细胞癌或皮肤基底细胞癌
-研究第0周（第1天）前≥ 1年成功治愈的原位宫颈癌
14. 新冠病毒（COVID-19）感染：
-有重度新冠病毒感染病史（例如，延长住院治疗[包括出于观察目的而住院]），或既往出现过任何新冠病毒感染且伴有长期COVID和/或有临床意义的未缓解后遗症记录。
- 首次给药前6周内出现任何轻度/无症状COVID-19感染（根据临床症状经实验室确诊或怀疑）。
15. 因疫情或突发公共卫生事件相关情况，无法遵守所有所需的筛选程序。
16. 既往接受过anifrolumab治疗
17. 从确诊LN或SLE开始到签署ICF期间，既往接受过> 2种研究药物治疗（anifrolumab除外）。
18. 已知不耐受 ≤ 1.0 g/天的MMF剂量
19. 在签署ICF前5个半衰期内接受过任何市售生物制剂
20. 在签署ICF前接受过以下任何治疗（完整列表见附录O）：
- 接受B细胞耗竭疗法（例如，利妥昔单抗或obinutuzumab）：
-签署ICF前 ≤ 26周
-或者，如果在签署ICF前> 26周接受过B细胞耗竭疗法，B细胞绝对计数低于正常值下限或接受B细胞耗竭疗法前的基线值（以较低者为准）
21. 已知对研究药物制剂的任何成分有过敏史或不良反应史，或对任何人γ球蛋白治疗、人源蛋白或单克隆抗体有速发过敏反应史。
22. 接受过下列任何一种药物：
- 在签署ICF前8周内接种过活疫苗或减毒疫苗（灭活疫苗接种可接受，申办方建议研究者确保所有受试者在进入研究前已按要求接受了最新疫苗接种）
- 在签署ICF前使用过附录O中列出的所有限制用药，且未按照处方规定时间停药
- 在签署ICF前4周内输血
- 使用以下任何一种药物治疗当前LN急性发作（即，符合肾脏活组织检查指标）：
- 静脉冲击> 2剂高剂量（≥ 0.5 g/m2）环磷酰胺或 > 4剂低剂量（500 mg，每2周一次）环磷酰胺，或
- 使用MMF，平均剂量 > 2.5 g/天（或霉酚酸> 1800 mg/天），持续8周以上，或
- 使用他克莫司 > 4 mg/天，持续8周以上。
- 使用环孢素持续8周以上，或在签署ICF前最后8周内使用过环孢素。
- 使用voclosporin持续8周以上，或在签署ICF前最后8周内使用过voclosporin。
- 使用贝利尤单抗持续12周以上，或在签署ICF前最后12周内使用过贝利尤单抗。
23. 在签署ICF前 ≤ 24周接受过任何市售JAK抑制剂（例如，托法替布或巴瑞替尼）或BTK抑制剂（例如，伊布替尼、阿卡替尼或泽布替尼）。
24. 在本研究过程中，不得开始任何新的药用大麻素治疗。筛选前8周已使用稳定方案的受试者，在研究期间可继续以相同的稳定剂量继续治疗。不允许剂量或频率增加。出于安全性考虑，允许剂量降低或停药。
25. 在签署ICF前4周内或临床研究药物5个半衰期内（取二者中较长者），参与过另一项临床研究，并接受另一种研究药物（anifrolumab除外）
26. 研究第0周（第1天）前4周内存在以下任意一项异常（注：筛选期实验室检查结果可复查一次）：
- AST > 2.5 × ULN
- ALT > 2.5 × ULN
- TBL > ULN（Gilbert综合征除外[基于研究者的判断]）
- 筛选时糖化血红蛋白> 8%（或 > 0.08）（仅限糖尿病患者）
- 中性粒细胞计数 < 1 × 103/μL（或 < 1.0 × 109/L）
- 血小板计数 < 25 × 103/μL（或 < 25 × 109/L）
- 血红蛋白 < 8 g/dL（或 < 80 g/L）
27. 参与本研究设计和/或实施的人员（适用于阿斯利康工作人员和/或研究中心工作人员）
28. 研究者认为会对研究药物评价或受试者安全性判断或研究结果解读产生干扰的任何疾病
29. 哺乳期或妊娠期女性，或从筛选开始至研究末次给药后12周或申办方提供的MMF末次给药后6周（以最后发生的为准）期间的随访期计划怀孕或开始哺乳的女性。
30. 在签署ICF前 ≤ 4周自然或人工流产、死胎或活产或妊娠。
31. 当前酗酒、药物滥用或化学药品滥用者，或在研究第0周（第1天）前1年内有此类滥用史。
32. 签署ICF前8周内进行过重大手术，或研究期间计划进行非必需重大手术（指导原则请见附录P）。
33. 签署ICF前1年内，曾患有或当前确诊严重抗磷脂综合征。但患有其他程度抗磷脂综合征，且经抗凝剂或阿司匹林治疗充分控制至少12周的受试者可以入组。
34. 过去6个月内有过自杀意念或自杀证据；或过去12个月内有任何自杀行为，或在受试者一生中反复出现过自杀行为
35. 活动性重度或不稳定的神经精神性SLE，包括但不限于：无菌性脑膜炎、脑血管炎、脊髓病、脱髓鞘综合征（上升性、横向性、急性炎症性脱髓鞘性多发性神经根病）、急性意识模糊状态、意识水平受损、精神病、急性卒中或卒中综合征、颅神经病、癫痫持续状态、小脑共济失调和多发性单神经炎：
主要研究者或阿斯利康认为特性特定的标准治疗不足，并采用了更积极的治疗方法，例如添加IV环磷酰胺和/或高剂量IV糖皮质激素推注治疗或方案中不允许的其他治疗。