评价YY001治疗晚期实体瘤的安全性研究

1.对本研究已充分了解并自愿签署知情同意书（执行任何试验特别规定程序之前须签署知情同意书）；
2.年龄18-80岁（含），性别不限；
3.经组织学或细胞学确诊的不能手术切除或转移性晚期实体瘤患者（以结直肠癌、胃癌等消化道肿瘤、前列腺癌为主）；
4.经标准治疗失败（治疗后疾病进展或治疗毒副作用不可耐受），或无标准治疗，或现阶段不适用标准治疗的患者；
5.（剂量递增阶段）根据RECIST 1.1版，至少有一个可评估的肿瘤病灶；（剂量扩展阶段）根据RECIST 1.1版，至少有一个可测量的肿瘤病灶（位于既往放疗区域或其他局部区域性治疗部位的肿瘤病灶，一般不作为可测量病灶，除非该病灶出现明确进展或放疗三个月后持续存在）；
6.ECOG体力状况≤1分（见临床试验方案附件1）；
7.若为晚期原发性肝癌患者需满足Child-Pugh肝功能评级：A级与较好的B级（≤7分）；
8.具有足够的骨髓、肝肾器官功能：
血液系统（14天内未接受过输血或造血刺激因子治疗）
中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×10^9/L
血小板（PLT）≥75×10^9/L
血红蛋白（Hb）≥85g/L
肝功能
总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN
丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3×ULN；肝转移或肝癌患者：≤5×ULN
天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3×ULN；肝转移或肝癌患者：≤5×ULN
肾功能
肌酐（Cr）≤1.5× ULN
肌酐清除率（Ccr）（仅肌酐＞1.5× ULN时需计算）≥50ml/min（根据Cockcroft-Gault公式计算，见临床试验方案附件2）
凝血功能
活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN
国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN
尿蛋白
尿常规/24小时尿蛋白
尿蛋白定性≤1+；或尿蛋白定性≥2+，24小时尿蛋白＜1g
9.预期生存≥12周；
10.有生育能力的女性必须在首次服药前7天内，血清或尿妊娠试验结果为阴性。有生育能力的男性或女性患者自愿在研究期间和末次研究用药30天内使用有效的避孕方法，例如禁欲、双重屏障式避孕方法、避孕套、口服或注射避孕药物、宫内节育器等。所有女性患者将被认为具有生育能力，除非该女性患者已自然绝经、已行人工绝经或绝育术（如子宫切除、双侧附件切除或放射性卵巢照射等）。

1.既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到CTCAE 5.0等级评价≤1级（研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、2级外周神经毒性、经激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退等）；
2. 具有临床症状的脑实质转移或脑膜转移，经研究者判断不适合入组；
3. 首次给药前4周内接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤药物治疗，除外以下几项：
1）亚硝基脲或丝裂霉素C为首次使用研究药物前6周内；
2）口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次使用研究药物前2周或药物的5个半衰期内（以时间长的为准）；
3）有抗肿瘤适应症的中药为首次使用研究药物前2周内。
4. 首次给药前4周内接受过其它未上市的临床研究药物或治疗；
5. 既往接受过EP4拮抗剂（如AN0025（E7046）、LY3127760、ONO-4578）用于抗肿瘤治疗；
6. 首次用药前4周内接受过主要脏器外科手术（不包括穿刺活检），或需要在试验期间接受择期手术；
7. 不能控制的恶性胸水、腹水或心包积液，经研究者判断不适合入组；
8. 无法口服吞咽药物，或存在经研究者判断严重影响胃肠道吸收的状况，包括但不限于炎症性肠病等（例如克罗恩氏病、溃疡性结肠炎），或者吸收不良综合征，或者慢性腹泻；
9. 首次用药前1周内接受过CYP3A4强效诱导剂或抑制剂（见临床试验方案附件3），或研究期间需要继续接受这些药物治疗的患者；
10. 患者目前存在胃及十二指肠活动性溃疡、溃疡性结肠炎等消化道疾病或未切除的肿瘤存在活动出血，或研究者判定的可能引起消化道出血、穿孔的其他状况；
11. 首次用药前12个月内发生过血栓栓塞事件（包括卒中事件和/或短暂性脑缺血发作）；
12. 有显著临床意义的心血管疾病，包括但不限于首次用药前6个月内急性心肌梗死、严重/不稳定心绞痛或者冠脉搭桥术；充血性心力衰竭纽约心脏协会（NYHA）分级≥2级；左心室射血分数（LVEF）<50%；原发性心肌病、有临床意义的QTc间期延长病史，或筛选期QTc 间期女性>470ms、男性>450ms；
13. 患有活动性、或曾患过且有复发可能的自身免疫性疾病的患者（如系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，血管炎等），除外临床稳定的自身免疫甲状腺病、I型糖尿病患者；
14. 曾接受免疫治疗并出现≥3级irAE或≥2级免疫相关性心肌炎；
15. 研究者判断有临床意义的≥3级的电解质异常；
16. 患者有活动性感染需要静脉抗感染治疗或在筛选期间、首次给药前发生原因不明的发热（体温 >38.5℃）；
17. 患有活动性肺结核（TB）的患者，正在接受抗结核治疗或者首次用药前1年内接受过抗结核治疗；已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染；有乙肝肝炎病史患者处于活动性感染阶段（HBsAg阳性且HBV -DNA＞研究中心检测下限）；有丙型肝炎病史患者处于活动性感染阶段，定义为HCV抗体检测阳性且可检测到HCV RNA；
18. 妊娠（用药前妊娠检测阳性）或正在哺乳的女性；
19. 已知有酒精或药物依赖；
20. 精神障碍者或依从性差者；
21. 研究者认为受试者存在其他原因而不适合参加本临床研究。