瑞基奥仑赛对比标准二线方案治疗复发或难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤成年患者：一项随机对照、多中心、开放性、III期研究

1.年龄18-75岁
2.签署知情同意书（ICF）
3.组织学确认的B-NHL，病理类型包括：非特指型弥漫大B淋巴瘤、非特指型高级别B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤伴MYC和BCL2和/或BCL6重排（双/三打击淋巴瘤）（DHL/THL）、3b级滤泡淋巴瘤、转化的滤泡淋巴瘤、转化的边缘区淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤、EB病毒（EBV）阳性的DLBCL
4.受试者必须符合难治或复发的定义：
a. 难治定义为：已经使用一线药物（蒽环类药物和利妥昔单抗或其他CD20靶向药）充分治疗之后未达CR
一线治疗的任意疗程出现疾病进展（PD），或
一线治疗至少3个周期后达到疾病稳定（SD），或
一线治疗至少6个周期后达到部分缓解（PR）
b. 复发定义为：已经使用一线药物充分治疗后达到CR，但在CR后12个月内复发
5.根据研究者评估受试者符合HSCT条件
6.具有依据Lugano标准确定的PET阳性病灶
7.美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态为0或1
8.器官功能良好，随机前28天内应满足以下条件：
a. 研究者评估有充分的骨髓功能以接受淋巴细胞清除化疗（中性粒细胞绝对值≥1000/μL、血小板计数≥75,000/μL、淋巴细胞绝对计数≥100/μL）
b. 血清肌酐≤1.5×正常值上限（ULN）或肌酐清除率（Cockcroft-Gault公式）>50 mL/min（淋巴瘤肿块压迫导致的血清肌酐清除率降低除外）
c. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤5×ULN且总胆红素<2.0 mg/dL（或对于患有吉尔伯特氏综合征或淋巴瘤侵犯肝脏的受试者<3.0 mg/dL）
d. 肺功能：≤ CTCAE 1级呼吸困难，在室内空气环境下氧饱和度（SpO2）≥ 92%，以及1秒内用力呼气体积（FEV1）≥50%
e. 心脏功能：超声心动图（ECHO）或多门控采集扫描术（MUGA）评估左心室射血分数（LVEF）≥50％
9.血管通路足以进行白细胞分离
10.具有生育能力的非禁欲女性受试者必须同意在研究治疗前至少28天、研究治疗期间以及治疗后1年内使用一种高效避孕方法加一种辅助的避孕方法
11.伴侣具有生育能力的男性受试者必须在研究治疗前至少28天、研究治疗期间以及研究治疗后1年内使用有效高效的避孕方法，且在整个研究期间不应捐献精液或精子

1.接受过二线及以上治疗的非霍奇金淋巴瘤受试者
2. 原发中枢的淋巴瘤（继发性中枢神经系统[CNS]淋巴瘤的受试者允许入组）
3. 至少2年尚未完全缓解的其他恶性肿瘤病史（以下条件可除外2年限制：皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、完全切除的I期低复发可能性的肿瘤、治疗后的局限期前列腺癌、活检证实的宫颈原位癌或PAP涂片显示鳞状上皮内病变）
4. 筛选时受试者存在：
a. 活动性乙型肝炎。但乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性和/或抗乙型肝炎核心抗体（HBcAb）阳性，且HBV DNA低于中心参考值下限可入选本研究，研究者需视情况对这类患者进行预防性抗病毒治疗。
b. 丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒（HIV）或梅毒感染
5. 签署ICF前3个月内受试者存在活动性深静脉栓塞（DVT）（癌栓或血栓）或肺动脉栓塞（PE），但如果研究者判断该血栓经过临床处理，无脱落风险，则允许入组
6. 未控制的系统性真菌、细菌、病毒或其他感染
7. 未控制的糖尿病及高血压
8. 急性或慢性移植物抗宿主病（GVHD）
9. 需使用免疫抑制剂治疗的活动性自身免疫疾病
10. 过去6个月内发生过下列任何一种心血管疾病的病史：由纽约心脏协会（NYHA）定义的III或IV级心力衰竭、心脏血管成形术或支架、心肌梗死、不稳定性心绞痛、或其他有临床意义的心脏病
11. 筛选时有临床意义的CNS疾病或CNS症状，例如癫痫、癫痫性发作、瘫痪、失语、中风、严重脑损伤、痴呆、帕金森病、小脑疾病、脑器质性综合征或精神疾病
12. 妊娠期或哺乳期妇女。具有生育能力的女性必须在筛选评估和开始研究治疗48小时内，血清妊娠试验阴性。
13. 在白细胞分离前的指定时间内使用以下任何药物或治疗方法：
a. 在白细胞分离前6个月内使用阿仑单抗
b. 在白细胞分离前3个月内使用克拉屈滨
c. 在白细胞分离前3个月内使用氟达拉滨
d. 在白细胞分离前7天内使用抗CD20单克隆抗体
e. 在白细胞分离前4天内使用Venetoclax
f. 在白细胞分离前2天内使用Idelalisib
g. 白细胞分离前1天内使用来那度胺
h. 白细胞分离前7天内，或瑞基奥仑赛给药前72小时内用过治疗剂量的皮质类固醇（定义为泼尼松或等效物>20 mg/天），但允许使用生理替代、局部和吸入类固醇
i. 白细胞分离后需采用低剂量化疗（如长春新碱、利妥昔单抗、环磷酰胺≤300 mg/m2）来控制病情的，必须在淋巴细胞清除化疗前已终止≥7天
j. 白细胞分离前1周内接受过非淋巴细胞毒性的细胞毒性化疗药物（如阿霉素、长春新碱、吉西他滨、奥沙利铂、卡铂、依托泊苷）。如果在白细胞分离前口服化疗药物，包括来那度胺和伊布替尼已至少过了3个半衰期，则允许入组
k. 白细胞分离前2周内接受过淋巴细胞毒性化疗（如环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥或美法仑）
l. 白细胞分离前28天内用过研究药物。但研究治疗期间无效或疾病进展，并且在白细胞分离前已至少经过3个半衰期则允许入组
m. 白细胞分离和瑞基奥仑赛输注前28天内，接受过GVHD治疗（如钙调神经磷酸酶抑制剂、甲氨蝶呤或其他化疗药物、霉酚酸盐、雷帕霉素、沙利度胺，免疫抑制性抗体如抗肿瘤坏死因子（TNF）、抗白细胞介素-6（IL-6）或抗IL-6R）
n. 瑞基奥仑赛给药前6周内接受过供者淋巴细胞输注（DLI）
o. 白细胞分离前6周内接受过放疗，包括大骨髓区，如胸骨或骨盆。受试者放疗部位病情进展，或其他未照射部位存在PET阳性病灶，才有资格入组。若其他未照射部位存在PET阳性病灶，允许在白细胞分离前2周，对单一病灶进行放疗
p. 白细胞分离前90天内接受过异基因造血干细胞移植
14. 由研究者判断受试者存在任何影响遵守方案的因素，包括不可控的医学、心理、家庭、社会学或地理条件的因素；或不愿意或不能遵守研究方案中所要求的程序
15. 既往曾接受过CAR+ T细胞或其他基因修饰T细胞治疗
16. 既往接受过CD19靶向治疗的受试者