一项在HER2和雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌患者中比较giredestrant联合帕妥珠单抗和曲妥珠单抗皮下给药与单独帕妥珠单抗和曲妥珠单抗皮下给药有效性和安全性的临床试验

1.签署知情同意书
2.受试者（女性（不考虑绝经状态）以及男性）签署知情同意书时年龄≥18 岁
– 对于女性：绝经后或绝经前状态，定义如下：
如果受试者符合以下任何定义，则视为绝经后期：
既往行双侧卵巢切除术
年龄≥60 岁
年龄<60 岁且闭经达12个月或以上，无化疗或卵巢抑制，FSH 和雌二醇
水平处于绝经后范围内
– 绝经前或围绝经期（即，不符合绝经后标准）
3.根据研究者的判断，患者能够遵循研究方案
4.经组织学或细胞学证实并记录患有转移性或不适合根治性切除的局部晚期乳腺癌。
– 入组本研究前，HER2 阳性 ABC 已得到中心实验室确认。HER2 阳性状态依据原发性或转移性病灶确定，定义为免疫组化（IHC）评级为 3+，和/或原位杂交（ISH）法证实 HER2 扩增阳性，即 HER2 基因拷贝数与染色体 17 拷贝信号数的比值≥2。如果至少一次 HER2 检测（IHC 或 ISH）结果为阳性，则受试者有资格参与研究。在入组研究前，必须提交一份代表性福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）肿瘤样本石蜡块（首选）或至少 20 张新鲜制备的符合第 8.7 节所述标准未染色连续切片。在例外情况下，如果符合其他合格性要求，则 11-19 张切片也是可接受的；但是，强烈建议至少使用 20 张切片。对于中国，合格的切片数量将基于中国人类遗传资源管理办公室（HGRAC）规范。
– 在当地根据美国临床肿瘤学会/美国病理学家学会（ASCO/CAP）指南，评估为 ER 阳性肿瘤，定义为≥1%的肿瘤细胞 ER 染色阳性，首选基于用于确定HER2 阳性的相同病灶。
5.根据 RECIST 第 1.1 版，至少有一个可测量病灶和/或不可测量病灶可评价
– 注意，对于在研究外接受诱导治疗的受试者：诱导治疗前肿瘤评估必须符合第8.1.1.1 节中列出的标准
6.从完成辅助或新辅助全身性非激素治疗至复发的无疾病间期≥6 个月
7.美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 0或1
8.超声心动图（ECHO）或多门控采集扫描（MUGA）测量的 LVEF 至少为 50%（开始研究外的诱导治疗之前28天内获得的结果可用于确定合格性）
9.入组前 7 天内获得的血液学和终末器官功能正常，按以下实验室检查结果判定（开始研究外的诱导治疗之前7天内获得的结果可用于确定合格性）：
– 在无粒细胞集落刺激因子支持的情况下，ANC≥1.5×109/L（1500 个细胞/uL），但以下情况除外：
良性种族性中性粒细胞减少症受试者：ANC≥1.3×109/L（1300/uL）
– 血小板计数≥100,000 个细胞/uL
– 血红蛋白≥9.0 g/dL
受试者可接受 RBC 输注以达到该水平
– 根据机构指南计算的肌酐清除率估计值≥30 mL/min
– INR 和 aPTT≤1.5×正常值上限（ULN）（接受抗凝治疗的受试者除外）
对于接受华法林治疗的受试者，需要 INR 稳定在 2-3 之间。
对于接受肝素的受试者，要求 PTT（或 aPTT）在 1.5 至 2.5 ULN 之间。
如果人工心脏瓣膜患者需要抗凝治疗，则允许 INR 稳定在 2.5 至 3.5 之间。
– 血 清 AST 和 ALT≤3×ULN （ 对 于 记 录 有 肝 转 移 的 受 试 者 ： AST ALT≤5×ULN）
– 血清总胆红素（TBILI）≤1.5×ULN，Gilbert 综合征（≤3×ULN）受试者除外，此类受试者直接胆红素应在正常范围内
– 血清白蛋白≥25 g/L（2.5 g/dL）
10.对于有生育能力的女性：受试者需同意保持禁欲（禁止异性性交）或采取避孕措施，并同意不捐献卵子，具体如下：
治疗期间和 Phesgo 末次给药后 7 个月内，女性必须保持禁欲或采用年失败率<1%的非激素避孕法。若女性患者处于绝经期后期、尚未达到完全绝经状态（连续无月经时间≥12 个月，且除绝经之外无其他原因），且未接受过永久绝育手术（即，摘除卵巢、输卵管和/或子宫）或研究者确定的其他原因（如米勒管发育不全），则认为该患者有生育能力。可以调整具有生育能力的定义，以便与当地指导原则或法规保持一致。
年失败率<1%的非激素类避孕方法包括双侧输卵管结扎、男性绝育术和铜宫内避孕器。
根据临床试验时间、患者偏好和正常的生活方式评价节欲可靠性。定期禁欲（例如，日历日、排卵期、基础体温或排卵后避孕法）和体外射精均不是适当的避孕方法。如果当地指南或法规有要求，应在当地知情同意书中说明当地认可的适当避孕方法和有关禁欲可靠性的信息。
11.对于男性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕套，并同意避免捐精，定义如下：
如果女性伴侣具有生育能力或已怀孕，男性必须在 Phesgo 治疗期间以及末次给药后 7 个月内保持禁欲或使用避孕套，以免胚胎暴露于药物。男性患者在此期间禁止捐精。
根据临床试验时间、患者偏好和正常的生活方式评价节欲可靠性。定期禁欲（例如，日历日、排卵期、基础体温或排卵后避孕法）和体外射精均不是预防药物暴露的适当方法。如果当地指南或法规有要求，应在当地知情同意书中说明有关禁欲可靠性的信息。
12.只有在符合以下所有标准时，受试者才有资格随机入组研究的维持治疗期：
完成至少 4 个周期的诱导治疗，定义为
– 4 次 Phesgo 注射+4 次多西他赛输注或
– 4 次 Phesgo 注射+12 次紫杉醇输注
注：如果受试者在入组前接受过 1 个或 2 个周期的诱导治疗，则这些周期将计入维持期合格性标准判定所需的周期数（例如，如果受试者在入组前接受了 1个周期的 Phesgo[或曲妥珠单抗 SC 联合帕妥珠单抗 IV，或 PH IV]+多西他赛治疗，则在进入维持期之前至少需要接受 3 个周期的 Phesgo+多西他赛治疗）
13.在诱导治疗期间的末次肿瘤评估时，根据 RECIST v1.1 判定为至少达到 SD [或存在不可测量病灶受试者的非 CR/非 PD]（即，未出现 PD）
14.诱导治疗期间末次评估时 LVEF≥50%

1.MBC 或 ABC 背景下的既往全身性非激素抗癌治疗
注：允许在转移性或局部晚期疾病背景下最多接受一线单药 ET 治疗。如果未发生限制性毒性或 PD，则允许入组前在一线 ABC 背景下接受 1 或2 个周期的 Phesgo（或曲妥珠单抗 SC 联合帕妥珠单抗 IV 或 PH IV）联合多西他赛或紫杉醇治疗。
2. 既往接受过 SERD 治疗（即，氟维司群）
3. 既往在任何 BC 治疗背景中接受过获批或试验性抗 HER2 药物治疗用作新辅助治疗或辅助治疗，不包括 Phesgo（或曲妥珠单抗 SC 联合帕妥珠单抗 IV 或 PH IV）、曲妥珠单抗单药IV或SC、ado-trastuzumab emtansine、拉帕替尼和来那替尼
4. 在辅助治疗背景下接受曲妥珠单抗联合或不联合帕妥珠单抗（IV、SC 或固定剂量复方制剂）或 ado-trastuzumab emtansine 治疗后 6 个月内发生疾病进展
5. 既往抗癌治疗或手术操作的所有急性毒性反应未痊愈至 NCI CTCAE v5.0 ≤ 1 级（脱发、≤ 2 级周围神经病变或研究者判断不认为对受试者造成安全性风险的其他毒性除外）
6. 既往辅助或新辅助治疗导致持续性≥2 级（NCI-CTC，第 5.0 版）血液学毒性
7. 以下累积剂量的蒽环类药物暴露史
- 多柔比星>360 mg/m2
- 多柔比星脂质体>500 mg/m2
- 表柔比星>720 mg/m2
- 米托蒽醌>120 mg/m2
- 伊达比星>90 mg/m2
如果使用了另一种或一种以上蒽环类药物，则累积剂量不得超过 360 mg/m2 多柔比星当量。（剂量换算参见附录 10）
8. 已知患有活动性、未控制或有症状的中枢神经系统（CNS）转移瘤、癌性脑膜炎或软脑膜疾病有 CNS 转移或脊髓压迫病史的受试者，如果已接受过局部治疗（例如放疗、手术）的根治治疗，且临床稳定，并且在随机分组前 2 周内未接受过抗惊厥药或皮质类固醇治疗，则有资格入组
9. 患有晚期恶性肿瘤并发症所致静息呼吸困难或需连续供氧治疗的其他疾病
10. 处于妊娠期或哺乳期，或计划在研究期间或末次 Phesgo 治疗后 7 个月内怀孕
11. 具有生育能力的女性患者在开始诱导治疗前 14 天内进行的血清妊娠试验结果必须呈阴性。
12. 在开始诱导治疗前 28 天内接受过试验性治疗
13. 在开始诱导治疗前 14 天内接受过局部姑息性放疗
14. 同时参与任何其他治疗性临床试验
15. 已知对任何研究药物或重组人或人源化抗体的辅料过敏
16. 目前正在接受皮质类固醇长期每日治疗（连续治疗>3 个月）（剂量为 10 mg/日甲泼尼龙或当量），不包括吸入性类固醇
17. 控制不佳的高血压（例如，收缩压>180 mmHg 或舒张压>100 mmHg）
18. 已知具有符合 Child-Pugh B 或 C 类标准的肝脏临床显著病史，患有活动性肝病，包括活动性病毒或其他肝炎病毒（例如，乙型肝炎或丙型肝炎）、自身免疫性肝病或硬化性胆管炎、当前酗酒或肝硬化
活动性病毒感染在临床上定义为需要抗病毒治疗或乙型肝炎（乙型肝炎表面抗原[HBsAg]和/或总乙型肝炎核心抗体[抗HBc]）或HCV 抗体检测结果呈阳性。如果既往未进行过HBV 或HCV 评估，则患者在筛选时无需进行这些评估。对于抗HBc检测阳性的患者，如果HBsAg 和PCR 检测结果为HBV DNA阴性，则有资格参加研究。HCV感染已治愈的患者（必须检测不到病毒载量，即在完成治疗后3 个月内有持续病毒学应答）有资格参加研究。对于HCV抗体检测阳性的患者，如果HCV RNA检测结果为阴性，则有资格参加研究。如果患者为HCV 携带者且HCV RNA 检测结果为阳性，则没有资格参加研究。对于病毒性肝炎已得到成功治疗的患者，研究者应考虑病毒再激活或再次感
染病毒性肝炎的可能性，并且认为与研究治疗相关的患者总体潜在获益超过总体风险。
19. 活动性心脏病或心功能障碍病史，包括以下任何一种：
– 既往或筛选时存在症状性心动过缓或静息心率<50 次/分钟（BPM）。因既存基线状况（例如高血压）接受稳定剂量 β 受体阻滞剂或钙通道拮抗剂的受试者如果心率至少为 50 bpm，则有资格入组。
– 研究入组前 12 个月内有心绞痛或心肌梗死病史
– 具有 NCI CTCAE v5.0≥3 级症状性充血性心力衰竭（CHF）或纽约心脏病协会（NYHA）II 级或以上心肌病病史
– 使用 Fridericia 公式校正的 QT 间期（QTcF）> 470 ms、长或短 QT 综合征病史、Brugada 综合征或已知的校正 QT 间期延长史或尖端扭转性室性心动过速病史
– 既往或当前存在研究者认为具有临床意义的异常 ECG，包括完全左束支阻滞、二度或三度心传导阻滞、病态窦房结综合征、长 QT 综合征或既往心肌梗死证据
– 有室性心律失常病史或室性心律失常的风险因素，例如结构性心脏病（例如，重度左心室收缩功能障碍、左心室肥大）、冠心病（有症状或诊断性检查显示存在缺血）、具有临床意义的电解质异常（例如，低钾血症、低镁血症、低钙血症），或长 QT 综合征的家族史
– 高风险未控制的心律失常（即，静息时心率≥100/分的房性心动过速、显著心室性心律失常[室性心动过速]或高级别房室传导[AV]阻滞，如 2 型二度房室传导阻滞[Mobitz 2]或三度房室传导阻滞）
– 未经充分药物控制的严重心律失常，重度传导异常
– 具有临床意义的心脏瓣膜病变
– ECG 显示透壁性梗死证据
20. 入组前 14 天内接受过大手术或发生严重创伤性损伤，或预计在诱导治疗期间需要接受大手术。
注：如果研究期间需要进行手术，则应允许受试者在后续 Phesgo 治疗前恢复至少 14 天，不考虑研究阶段（诱导治疗期或维持治疗期）。植入式中心静脉通路装置（例如，Port-a-Cath）置入不视为大手术。
21. 活动性炎症性肠病、慢性腹泻、短肠综合征或可能影响肠吸收的重大上消化道手术，包括胃切除术
22. 并发严重未控制的感染或已知的 HIV 感染，以下情况除外：
HIV 阳性个体如果接受≥4 周稳定的抗逆转录病毒治疗，CD4 计数≥350 个细胞/uL，病毒载量不可检出，并且在入组前 12 个月内无 AIDS 定义的机会性感染史，则合格。
由于与抗逆转录病毒治疗的 PK相互作用，必须根据当地处方信息进行适当的紫杉烷类药物减量。
23. 筛选前 7 天内发生需要口服或静脉注射抗生素的严重感染
24. 妨碍个体安全参与研究的任何严重医学状况或临床实验室检查结果异常
25. 筛选前 5 年内有本研究所考察的癌症之外的恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险极低的恶性肿瘤除外（例如，5 年总生存率> 90%），如充分治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、乳腺原位导管癌，或 I 期子宫癌
26. 对于绝经前和围绝经期女性：已知对 LHRHa 过敏，除非愿意在开始需要卵巢抑制的 ET 治疗前接受双侧卵巢切除术（即，试验组，和对照组中的 AI 使用）
27. 对于所有男性：已知对 LHRHa 过敏
28. 对于绝经前和围绝经期女性以及男性：不愿意在需要性腺功能抑制的 ET 治疗期间接受和维持获批的 LHRHa 治疗（即，试验组，和对照组中的 AI 使用）
29. 入组前14天内发生严重COVID-19感染；但无需进行SARS-CoV-2筛选检查
30. B 组患者在开始Giredestrant 治疗前14 天或5 个药物消除半衰期内（以较长者为准）
接受过强效CYP3A4 抑制剂或诱导剂治疗。
31. 记录有出血性体质素质、凝血障碍或血栓栓塞（包括深静脉血栓形成）病史的受试者，除非其疾病已得到充分治疗和控制。