VIC-1911联合奥希替尼治疗三代EGFR-TKI耐药的晚期非小细胞肺癌患者

1.自愿参加临床研究，并签署书面知情同意书，能够遵守临床访视和研究相关的程序
2.签署知情同意书时 18~75 周岁（包括边界值）的男性或女性患者
3.经细胞学或组织学确诊的晚期EGFR突变阳性[19外显子缺失(19del)和21外显子L858R(21L858R)点突变]的NSCLC：
仅适用于剂量递增阶段：接受过一/二代EGFR-TKI治疗失败后T790M突变阴性或三代EGFR-TKI治疗失败，继而接受含铂双药化疗失败后的末线NSCLC患者；
仅适用于扩展阶段：（1）队列1：一/二代EGFR-TKI治疗失败后伴有T790M突变阳性的NSCLC患者；（2）队列2：经三代EGFRTKI治疗失败的NSCLC患者
4.根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1 标准，患者必须具有可通过影
像学检查评估的可测量病灶
5.美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为 0 或 1
6.预计生存时间 ≥ 3 个月
7.给药前7天内的骨髓储备和器官的功能水平必须满足以下要求：
骨髓储备：血红蛋白（Hb）≥ 9.0 g/dL，中性粒细胞绝对计数（ANC）≥ 1.5×109
/L，血小板（PLT）≥ 100×109/L，在研究治疗期开始前 1 个月禁止输血（全血、血小板或红细胞）；
凝血功能：国际标准化比值（INR）≤ 1.5×正常值上限（ULN），活化部分凝血酶原时间（APTT）≤ 1.5×ULN；
肝脏功能：若不存在肝转移，天门冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）≤ 2.5×ULN；若有肝转移，AST 及 ALT ≤5.0×ULN；血清总胆红素（TBIL）≤ 1.5×ULN（已知患有吉尔伯特综合征的患者只有在总胆红素≤ 3×ULN，直接胆红素≤ 1.5×ULN 的情况下，才会被考虑）；
肾功能：肌酐≤ 1.5×ULN 或肌酐清除率≥ 40 mL/min （按照 Cockcroft -Gault 公式）；
心脏功能：左心室射血分数（LVEF）≥ 50%；心电图基本正常，经 Fridericia 公式矫正的 QT 间期（QTcF）男性≤ 450 ms，女性≤ 470 ms；
8.有生育能力的合格患者（男性和女性）必须同意在试验期间或末次给药后至少6个月内与其伴侣使用可靠的避孕方法（激素或屏障法或禁欲等）；育龄期妇女（定义参考正文附录）在首次使用试验药物前7天内的妊娠检查必须为阴性

1.已知对 VIC-1911、奥希替尼或任一辅料成分过敏，或过敏体质
2. 受试者既往曾因毒性或其他安全事件停用奥希替尼
间质性肺病/非感染性肺炎；
QTc 间期延长并出现严重心律失常的症状或体征；
症状性充血性心力衰竭
3. 受试者既往治疗造成的其他毒副反应未缓解至 CTCAE≤ 1 级，脱发或其他经研究者判断属于可耐受事件除外
4. 存在眼部疾病史，患者有视网膜中央或分支动脉或静脉阻塞，伴有视力明显下降，或由眼科医生确定的其他视网膜疾病导致视力损害的病史或表现
5. 已知存在以下传染病并处于活动期，如：
人类免疫缺陷病毒抗体（HIV-Ab）阳性；
乙肝表面抗原（HBsAg）阳性且 HBV-DNA 超过正常值上限；
丙型肝炎病毒抗体（HCV-Ab）阳性且 HCV RNA 阳性者；
6. 给药前 7 天内需要静脉注射抗生素的其他活动性感染
7. 给药前 28 天或药物 5 个半衰期内（以时长者为准）使用过强效 CYP 诱导剂或抑制剂；
8. 给药前 28 天内接受过重大外科手术，或在试验期间预期需要进行重大手术者
9. 接受最近一次抗肿瘤治疗（化疗、靶向治疗、放疗、免疫治疗、生物治疗或内分泌治疗）后，距首次给药洗脱少于5个半衰期或距首次给药时间少于28天（取时间长者）。在首次给药前14天内接受过具有明确抗肿瘤作用的中药治疗
10. 有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于：
经临床标准治疗后仍然无法控制的高血压（收缩压>160 mmHg 或舒张压>100 mmHg 持续大于 4 周）；
有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心率失常、II-III 度房室传导阻滞等；
按照美国纽约心脏病协会（NYHA）标准，III-IV 级心功能不全者；
给药前 6 个月内发生任何动脉血栓栓塞事件，包括但不限于心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、不稳定心绞痛或其他 3 级及以上心脑血管事件；
任何增加 QTc 间期延长或心律失常风险的因素：如心力衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合症、或使用任何已知可能延长 QT 间期的伴随药物（详见正文附录），用于预防或治疗感染的抗菌药物除外
11. 具有临床症状的脑实质转移或脑膜转移，经研究者判断不适合入组。如既往接受过系统性、根治性脑转移治疗（放疗或手术），影像学证实稳定已维持至少28天，且已停止全身性激素治疗大于14天、无临床症状者，则允许入组
12. 目前患有血液系统恶性肿瘤；
13. 首次使用研究药物前 5 年内已诊断为其他恶性肿瘤；经有效治疗的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和/或经有效切除的原位宫颈癌和/或乳腺癌除外
14. 无法吞咽药物
15. 可能会影响试验药物吸收或耐受性的胃肠道疾病，如难治性的或者筛选时CTCAE>2级的胃肠道症状（例如恶心、呕吐、腹泻等）
16. 静脉采血有困难者
17. 筛选期妊娠检测阳性或处于哺乳期的妇女
18. 给药前 28 天内接受过其他药物临床试验的试验药物给药
19. 之前接受过其他 Aurora 激酶抑制剂的治疗
20. 在筛选前 3 个月有献血史或失血超过 400 mL 者
21. 其他任何研究者认为可能影响受试者提供知情同意或遵循试验方案的情况，或受试者参加试验可能影响试验结果或自身安全的情况