一项评价Ceralasertib与度伐利尤单抗联合治疗在中国晚期实体瘤患者中的安全性和药代动力学的研究

1.能够签署知情同意书，包括遵从ICF和本方案中列出的要求和限制。合法授权的代表可以代表受试者签字。
2.签署知情同意书时，受试者年龄必须≥18岁（包括18岁）。
3.受试者必须患有经组织学或细胞学确认、既往含抗PD-1/PD-L1的治疗（接受单药治疗或联合治疗）难治/耐药或无SoC的的晚期实体瘤。
4.能够完整吞服药物并保持该方法服药。
5.ECOG/WHO体能状态评分为0～1分
6.预期存活时间必须至少为12周。
7.在首次研究治疗给药前，距受试者的任何既往治疗必须有≥3周的无治疗间隔时间。必须观察既往治疗结束和首次研究治疗给药之间的以下时间间隔：
(a) 小型外科手术（由研究者定义）：术后7天
(b) 重大手术（由研究者确定）：≥4周
(c) 放射治疗：≥4周（接受姑息性放射疗法治疗非靶肿瘤病灶的受试者无需经过此清洗期，可立即入组）
8.体重>35 kg，且无癌症相关的恶病质（例如，筛选访视前3个月内CTCAE 2级或体重下降更严重）。
9.男性或女性避孕措施的使用应符合当地有关临床研究受试者避孕方法的相关规定。
（a）男性受试者：
如果男性受试者的性伴侣是未采取有效的避孕措施或已经妊娠的“有生育能力的女性”，则男性受试者在研究期间以及在末次研究治疗给药后6个月内必须使用避孕套。从开始给药直到研究治疗末次给药后6个月，男性受试者应避免授精或捐献精子。
(b) 女性受试者：
女性受试者：无生育能力的女性定义为永久绝育（子宫切除、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术）或绝经后女性。如果在计划入组日期前已闭经12个月，且无其他医学原因，则视为绝经后女性。还需要符合以下年龄特定要求：
如果<50岁的女性在停止外源性激素治疗后闭经12个月或以上，并且卵泡刺激素水平在绝经后范围内，则视为绝经后女性。
如果≥50岁的女性在停止所有外源性激素治疗后闭经12个月或以上，则视为绝经后女性。
o 有生育能力的女性受试者必须使用一种高效的避孕方法。高效避孕方法定义为持续正确使用时年失败率<1%的避孕方法。与未绝育男性伴侣性生活活跃的有生育能力的女性必须同意使用一种高效避孕措施，定义如下。在进入研究前至少3个月内，受试者应始终采用其选择的避孕方法，并在整个研究治疗期间和药物清洗期间（研究治疗末次给药后3个月）继续采用此方法。与负责医生讨论上述时间点后是否停止避孕。不可接受的避孕方法包括定期禁欲（日历法、症状体温避孕法、排卵期后避孕方法）、体外射精（性交中断法）、仅使用杀精剂和哺乳期闭经法。女用避孕套和男用避孕套不应同时使用。所有WOCBP在访视1时的血清妊娠试验结果必须呈阴性。
o 高效避孕方法包括节欲（定期禁欲[如，日历法、排卵期避孕法、症状体温避孕法以及排卵期后避孕法]、研究治疗暴露期间禁欲和体外排精避孕方法都是不可接受的避孕方法）。伴侣输精管切除术、Implanon&reg;、双侧输卵管结扎、宫内节育器/左炔诺孕酮宫内缓释避孕系统、Depo-Provera&trade;注射剂、口服避孕药和Evra Patch&trade;、Xulane&trade;或NuvaRing&reg;都是可接受的避孕方法。有生育能力的女性必须同意从入组开始在整个研究期间直至研究治疗末次给药后1个月内，使用一种上文定义的高效避孕方法。

1.下列任何实验室检测值证实骨髓储量不足或器官功能低下：
中性粒细胞绝对计数<1.5×109/L
血小板计数<100×109/L
血红蛋白<9 g/dL，在过去28天内未输血（浓缩红细胞）
无Gilbert综合征，总胆红素>1.5×ULN；如果受试者患有Gilbert综合征，则总胆红素>3×ULN
ALT和AST>2.5×ULN，除非存在肝转移，在这种情况下，受试者的ALT和AST必须≤5×ULN（在肝转移且ALT/AST升高处于2.5～5×ULN之间的情况下，只有在总胆红素水平<1.5×ULN时，受试者方可入组）
血清白蛋白<3.0 g/dL
肌酐清除率<50 mL/min（用Cockcroft-Gault计算）
2. 根据研究者的判断，有证据表明存在任何不受控制的并发症，包括但不限于持续或活动性感染、活动性ILD/非感染性肺炎、不受控制或显著的心血管疾病、不受控制的并发出血体质，与腹泻相关的严重慢性胃肠疾病或精神疾病/社会状况，研究者认为这些因素不利于受试者参与研究。
3. 难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病或既往进行的重大肠道切除术，伴有妨碍ceralasertib充分吸收的具有临床意义的后遗症。
4. 脊髓压迫、软脑膜疾病或脑转移，除非在研究干预治疗开始前至少4周内无症状、经过治疗、稳定，且不需要继续接受>10 mg泼尼松/天或等效剂量的皮质类固醇进行治疗。
5. 根据研究者的判断，患有任何活动性胃肠道疾病或其他会严重干扰口服治疗的吸收、分布、代谢或排泄的疾病（如溃疡性疾病、不受控制的恶心、呕吐、腹泻等级≥2、吸收不良综合征、或既往进行的会妨碍ceralasertib充分吸收的重大肠道切除术）。
6. 其他原发性恶性肿瘤史，除外以下情况：
(a) 经根治的恶性肿瘤，研究干预治疗首次给药前至少2年无已知活动性疾病且潜在复发风险较低
(b) 经充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或无疾病证据的恶性雀斑样痣
(c) 经充分治疗、无疾病证据的原位癌
(d) 正在监测的局部非侵入性原发性疾病
7. 有同种异体器官移植史。
8. 定义为以下任何一种的其他心血管疾病：
(a) 症状性心脏衰竭（NYHA定义为≥2级）
(b) 不受控制的高血压
(c) 急性冠脉综合征/急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、6个月内行经皮冠状血管介入治疗或冠脉搭桥手术的冠状动脉介入治疗
(d) 任何病因的心肌病
(e) 存在具有临床意义的心脏瓣膜病
(f) 需要治疗的房性或室性心律失常史；允许患有房颤且心室率得到最佳控制的受试者入选
(g) 筛选前6个月内发生卒中或短暂性脑缺血发作
(h) 筛选期症状性低血压
9. 根据研究者的判断，有证据表明存在任何重度或不受控制的全身性疾病、活动性出血、肾移植或 活动性感染（包括任何已知患有乙型肝炎、丙型肝炎和HIV的患者）。无需进行慢性病症筛查。
10. 已知HIV感染史。
11. 基于心脏病专家评估，与不能改变或停用的其他药物相关的QT间期延长史。
12. 患有先天性长QT综合征。
13. 有症状性或需要治疗（CTCAE 3级）的心律失常病史（比如多源性室性期前收缩、二联律、三联律、室性心动过速）、尽管经过治疗但仍为症状性或未受控制房颤，或者无症状性持续性室性心动过速。
14. 活动性或既往有记录的自身免疫类疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病[如，结肠炎或克罗恩氏病]、憩室炎[憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征、Wegener综合征[肉芽肿伴多血管炎、格雷夫斯病、类风湿关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等]）。以下是该标准的例外情况：
(a) 白癜风或脱发受试者
(b) 接受激素替代治疗后病情稳定的甲状腺功能减退症（如，桥本甲状腺炎后）受试者
(c) 患有无需全身治疗的任何慢性皮肤疾病
(d) 在过去5年内没有活动性疾病的受试者可以入组，但是仅在咨询研究医生后方可纳入
(e) 仅依靠饮食即可控制乳糜泻的受试者
15. 受试者患有脊髓压迫或症状性脑转移。
16. 注意：无症状性、放射影像确认稳定的脑转移且不需要类固醇进行对症治疗的受试者，以及已完成根治性性治疗、未使用类固醇，并且在完成根治性治疗和类固醇给药后至少2周内神经系统状态稳定的受试者将符合资格。
17. 血尿：显微镜或试纸检查显示+++。
18. 国际标准化比率≥1.5，或其他肝合成功能损害的证据。
19. 相对低血压(<100/60 mmHg）或临床相关直立性低血压的受试者，包括血压下降>20 mmHg。
20. 正在接受或已经接受可显著调节细胞色素P450 3A4(CYP3A4)或P-糖蛋白（P-gp）活性的合并用药、草药保健品和/或食物（清洗期为2周，圣约翰草为3周）。
21. 既往暴露于CHK1或ATR抑制剂。
22. 根据研究者的判断，既往抗癌治疗（白癜风和脱发除外）导致的CTCAE v5.0≥2级的任何未缓解的治疗相关毒性。
(a) 在咨询研究医生或指定人员后，根据研究者的判断，存在慢性2级毒性的受试者可能符合资格（如化疗引起的2级神经病）。仅在咨询研究医生后，才可入选治疗后合理情况下预期不会加重的不可逆毒性受试者。
23. 接受过任何同步化疗、免疫疗法、生物制品或激素疗法治疗癌症。允许合并使用激素治疗非癌症相关病症（如，治疗糖尿病的胰岛素和激素替代疗法）。允许对孤立性病灶（除靶病灶之外）进行缓解意向的局部治疗（如，进行局部手术或放疗）。
(a) 受试者可以接受双膦酸盐或核因子κ-B配体抑制剂的受体活化剂治疗骨转移
24. 当前或既往在度伐利尤单抗首次给药前14天内的免疫抑制用药包括但不限于，剂量超过10 mg/天泼尼松或等效剂量的全身性皮质类固醇、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤及肿瘤坏死因子-α阻滞剂。以下是该标准的例外情况：
(a) 鼻内、吸入、外用类固醇或局部注甾体类药物（如，关节内注射）
(b) 生理剂量不超过10 mg/天泼尼松或其等效药物的全身性皮质类固醇
(c) 类固醇激素作为超敏反应的预治疗用药（如CT扫描预治疗用药）
25. 研究干预药物首次给药前30天内接种过减毒活疫苗。
26. 入组后，受试者在接受研究干预治疗期间及研究干预药物末次给药后30天内不得接种活疫苗。如果接种2019 冠状病毒疾病疫苗，应在研究干预治疗开始前>72小时或DLT期结束后进行。
27. 受试者不得出现导致永久终止既往抗PD-1或抗PD-L1免疫治疗的毒性反应。
(a) 在本研究筛选前，既往接受免疫治疗期间的所有AE必须已完全缓解或缓解至基线水平
(b) 在接受既往免疫治疗期间，受试者不得发生≥3级免疫相关AE或任何级别的免疫相关神经或眼部AE
28. 注：对于发生≤2级内分泌AE的受试者，如果在使用适当的替代治疗后疾病维持稳定且无症状，则允许其入组。
(a) 注：仅在咨询研究医生后，才可入选治疗后合理情况下预期不会加重的不可逆毒性受试者。既往化疗的后出现CTCAE≤2级周围神经病的受试者将符合资格
29. 受试者不得使用除皮质类固醇以外的其他免疫抑制治疗来管理AE，如果进行再激发试验，不得出现AE复发，且目前不需要给予维持剂量>10 mg/天泼尼松或等效药物。
30. 最近5个半衰期内参与过另一项IMP治疗的临床研究。
31. 对任何研究药物或任何研究药物辅料有已知过敏或超敏反应的受试者，或对其他单克隆抗体有严重超敏反应史的受试者。
32. 符合以下任何心脏标准的受试者：
(a) 从三次ECG检查中获得的平均静息QTcF（三次平均值）>470毫秒，在5分钟内记录
(b) 任何具有临床意义的静息状态下ECG节律、传导或形态异常（如完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞、二度心脏传导阻滞、一度心传导阻滞）
(c) 存在任何增加QTc间期延长风险或心律失常事件风险的因素，例如心脏衰竭、低钾血症、先天性长QT综合征、长QT综合征家族史，或40岁以下不明原因猝死，或已知延长QT间期的任何合并用药
(d) 未受控制的高血压：在接受医学治疗的情况下，BP≥150/95 mmHg
(e) 不稳定的房颤或不稳定的心律失常，静息心电图心室率>100 bpm
(f) 症状性心脏衰竭：NYHA II级至IV级
(g) 既往或当前患有心肌病
(h) 重度心脏瓣膜病
(i) 筛查前6个月内不受控制的心绞痛（尽管接受了药物治疗，仍为加拿大心血管协会II级至IV级）或急性冠脉综合征
(j) 有脑灌注问题风险的受试者（例如颈动脉狭窄）
(k) 筛选前6个月内发生卒中或短暂性脑缺血发作
(l) 任何具有临床意义的静息状态下ECG节律、传导或形态异常（例如完全性左束支传导阻滞、二度或三度房室传导阻滞）和未经起搏器治疗具有临床意义的窦结功能障碍
(m) 基线左心室射血分数低于机构正常值下限或<50%，以较低者为准
33. 无法吞下制剂产品。
34. 参与本研究设计和/或实施的人员（适用于阿斯利康的工作人员和/或研究中心工作人员）。
35. 经研究者判定不太可能遵从研究步骤、限制及要求的受试者不得参与本研究。
36. 既往曾入选本研究。
37. 仅限女性-当前处于妊娠期（通过妊娠试验确认结果为阳性）或哺乳期。