西达本胺联合PD-1一线治疗非小细胞肺癌的多中心II期试验

1.年龄≥18 岁，男女均可。
2.经组织学或细胞学确诊的局部晚期或转移性（IIIB-IV 期）NSCLC （AJCC 第 8 版或最新版本诊断），不可手术和/或根治性放疗（无论 是否同步化疗）。
3.既往未接受过针对局部晚期或转移性 NSCLC 的全身治疗。既往针对 非转移性疾病的以治愈为目的的新辅助治疗、辅助治疗、放疗或放化 疗的患者，自末次治疗至首次用药时间必须达到至少 6 个月的无疾病间隔。
4.肿瘤组织 PD-L1 表达≥1%（TC≥1%），由试剂盒 VENTANA PD-L1 （SP263）检测。如既往无符合要求的检测报告，需提供存档的肿瘤 组织或新鲜活检组织用于 PD-L1 表达的前瞻性检测。
5.ECOG 评分为 0 或 1 分。
6.根据 RECIST v1.1 标准，至少有一个可测量病灶。靶病灶可以位于以 前放疗过的区域，但需影像学检查证实该部位在筛选期有疾病进展。
7.实验室检查符合下列标准（14 天内未输血、未使用造血刺激因子类药 物纠正状态下）： （1）血常规检查：血红蛋白（Hb）≥90g/L、中性粒细胞绝对值（ANC） ≥1.5×109/L、血小板计数（PLT）≥90×109/L； （2）生化检查：血清肌酐（Cr）≤1.5×正常值上限（ULN）；总胆红 素（TBIL）≤1.5×ULN（Gilbert 综合征受试者：≤ 3×ULN）；谷丙转 氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）≤2.5×ULN（肝转移受试者：≤5×ULN）； （3）凝血功能：国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN；凝血酶原时间 （PT）和活化部分凝血酶原时间（APTT）≤1.5×ULN；（对于正在接 受抗凝治疗的受试者，研究者应判断 INR 和 APTT 均在安全有效的治 疗范围内）；
8.预期生存≥12 周。
9.理解并自愿签署知情同意书。

1.确认存在 EGFR 或 ALK 相关突变，提示应以靶向治疗作为主要治疗。
2. 既往接受过针对驱动基因的靶向治疗，如吉非替尼、阿来替尼等。
3. 既往接受过 HDAC 抑制剂，包括但不限于西达本胺、恩替诺特。
4. 既往接受过免疫药物治疗或参与过免疫药物的临床试验，包括但不限于 PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4 抑制剂（如 Ipilimumab）或其它特 定靶向 T 细胞共刺激通道或免疫检查点通道的药物。
5. 首次用药前 28 天内使用过临床试验的药物或器械。
6. 首次用药前 2 周内接受过放疗，或首次用药前 6 个月内接受＞30Gy 的肺部放疗；受试者入组时还需满足存留的放射性毒性不需接受类固 醇类治疗，且预计在首次用药后至少 4 周内不需接受姑息放疗。对于 既往发生过放射性肺炎的患者，最严重分级应＜3 级且筛选时≤1 级， 筛选期如存在影像学异常（如纤维化）应局限在放射区域。
7. 首次用药前 28 天内使用过全身性免疫抑制药物，包括但不限于糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺等；除外喷鼻、 吸入性或其他途径的局部治疗，或生理剂量的全身性类固醇激素（即 不超过 10 mg/天泼尼松或等效药物）。
8. 首次用药前 28 天内使用过全身性免疫刺激药物，包括但不限于干扰素、白细胞介素-2、卡介苗等。
9. 首次用药前 28 天内接受过或计划在研究期间接受活疫苗。允许接种不含有活疫苗的季节性流感疫苗或新冠病毒疫苗。
10. 首次用药前 28 天内接受过重大外科手术（开颅、开胸或开腹手术），或筛选时仍存在研究者判断为严重的、未愈合的伤口、溃疡或骨折。
11. 首次用药前存在既往治疗引起的未恢复至 CTCAE≤1 级的毒性，除外脱发、或研究者评估为无临床意义的实验室检查异常值。
12. 已知存在有症状且未经治疗的中枢神经系统转移和/或脑膜转移。既往 已接受脑转移治疗（如手术，放疗等）、保持病情稳定的患者可参与本研究，需同时满足以下条件：（1）首次给药前超过 2 周，神经系 统症状已恢复至 CTCAE≤1 级且不需要类固醇激素治疗；（2）首次给 药前超过 4 周，无新发脑转移或脑转移扩大的影像学证据。
13. 有明显临床症状或首次用药前 1 个月内需要反复引流（≥1 次/月）的胸水、腹水、心包积液，除外仅影像学显示少量胸水、少量腹水、少 量且无临床症状的心包积液；
14. 有无法控制的或重要的心脑血管疾病，包括： （1）在首次用药前 6 个月内出现纽约心脏病协会（NYHA）II 级以上 充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗死，或者在筛选时存在需 要治疗的心律失常、左室射血分数（LVEF）＜50%； （2）原发性心肌病（如扩张型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性 右室心肌病、限制型心肌病、未定型心肌病）； （3）筛选期有症状且需药物治疗的冠状动脉心脏病；（4）有临床意义的 QTcF 间期延长病史，或筛选期 QTcF 间期＞470ms （女性）和＞450ms（男性）； （5）首次用药前 6 个月内发生过脑血管意外（包括脑出血、脑梗塞、 短暂性脑缺血发作等）； （6）筛选期血压控制不充分（无论是否正在服用抗高血压药物）：收 缩压≥140 mmHg 或舒张压≥90 mmHg，或首次用药前 14 天内有抗高血 压药物剂量和成分的变动记录； （7）其他经研究者判断不适宜入组的心脑血管疾病。
15. 首次用药前 2 周内发生具有临床意义的咯血（至少 0.5 茶匙鲜血）或 肿瘤出血；或首次用药前 2 个月内出现过显著临床意义的活动性出血 （如消化道出血等）；或筛选期正在服用抗凝药物（如华法林、苯丙 香豆素，允许预防性使用小剂量阿司匹林、低分子肝素）；或筛选期时研究者判断存在明确的高危出血倾向，例如有出血危险的食道静脉 曲张、有局部活动性溃疡病灶、大便潜血阳性不能排除胃肠道出血、 有肿瘤侵犯/浸润大血管的影像学证据等。
16. 首次用药前 6 个月内发生过严重血栓栓塞事件（如动脉血栓事件、肺栓塞或深静脉血栓等）。除外植入式静脉输液港或导管源性血栓，或 浅表静脉血栓，或研究者评估稳定且预期研究期间无需接受紧急医学 干预的不被视为“严重”血栓栓塞。
17. 筛选期胸部影像学显示有可疑间质性肺病（ILD）或肺纤维化或需要治疗的肺部炎症；或首次用药前 6 个月内有接受口服或静脉注射类固 醇治疗的肺病病史。
18. 筛选期存在明显的胃肠道异常，经研究者判断可能会影响药物的摄入、转运或吸收（如无法吞咽、慢性腹泻、肠梗阻、小肠切除术后或全胃切除等）
19. 筛选期尿常规检查尿蛋白≥2+时，应进行 24 小时尿蛋白定量检查，如 定量尿蛋白≥ 1g/24 h 不能入组，如尿蛋白≥2+未进行定量检查不能入组；但尿蛋白≥2+，定量检查＜1g/24 h 可以入组。
20. 筛选期存在需要静脉注射治疗的活动性感染。首次用药前 28 天内有重度感染（包括但不限于因感染、菌血症或重度肺炎并发症等住院治疗）。接受预防性抗生素治疗（如为预防尿路感染或预防慢性阻塞性肺疾病）的患者可入组。
21. 已知患有活动性肺结核，正在接受抗结核治疗或者首次用药前 1 年内接受过抗结核治疗。
22. 活动性的乙型肝炎（HBsAg 阳性伴有病毒复制阳性）或丙型肝炎（HCV抗体阳性伴有病毒复制阳性）。
23. HIV/AIDS 或其他严重感染性疾病。
24. 其他原发性恶性肿瘤病史，除外：经充分治疗且无疾病复发证据的原位癌、非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣，首次用药前完全缓解至少 2 年且预期在研究期间无需治疗。
25. 筛选期存在活动性自身性免疫疾病，且首次用药前 2 年内接受了全身治疗。除外仅需要激素替代治疗（例如甲状腺素、胰岛素或者用于肾上腺或垂体机能不全的生理性皮质类固醇等）的可以入组。
26. 已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史。
27. 对任一研究药物成分有禁忌证。
28. 对单克隆抗体、西达本胺或研究药物的任何已知辅料有超敏反应史。
29. 有酗酒或药物滥用史。
30. 任何精神或认知障碍，可能会限制其对知情同意书的理解、执行以及研究的依从性。
31. 不愿或不能在本试验的整个治疗期间及末次使用西达本胺后 12 周内 或末次使用替雷利珠单抗 5 个月内（以最晚时间为准）采用有效的方法进行避孕的育龄妇女患者本人或男性患者的配偶[育龄妇女包括：任何有过月经初潮且未接受过成功的人工绝育手术（子宫切除术、双侧 输卵管结扎或双侧卵巢切除术）或未绝经]；妊娠或哺乳期女性。
32. 研究者认为其他不适合参加本试验的情况。