ZGGS18在晚期实体瘤患者中的I/II期临床研究

1.对本试验已充分了解并自愿签署知情同意书。
2.签署知情同意书时年龄≥18且≤75周岁，男性或女性。
3.东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分：0~1分。
4.预计生存时间超过3个月。
5.已从既往治疗的不良反应中恢复至CTCAE 5.0标准≤1级或基线水平（研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、可激素替代治疗的甲状腺功能低下等）。
6.男性受试者和女性受试者（除非为绝经后、手术绝育）及伴侣，均必须在研究期间及停止治疗后6个月内采取至少1种有效的避孕方法。
7.至少有一个可测量的肿瘤病灶（根据RECIST v1.1），对于既往进行过放射性治疗的病灶，仅当该病灶在放疗后出现明确疾病进展，才可将该病灶纳入可测量病灶。
8.为经组织病理学或细胞学证实的经过标准治疗失败、无标准治疗或无法耐受标准治疗的晚期实体瘤患者。（PART 1）
9.经组织病理学或细胞学证实的骨肉瘤、结直肠癌、胰腺癌及胃癌（含胃食管交界处癌）。
①骨肉瘤：至少接受过一线治疗失败的，经病理组织学和/或细胞学确诊的不可切除的晚期骨肉瘤。
②结直肠癌：至少接受过二线治疗失败的，经病理组织学和/或细胞学确诊的晚期转移性结直肠腺癌。
③胰腺癌：接受过一线治疗失败的，经病理组织学和/或细胞学确诊的晚期的转移性胰腺导管腺癌患者。
④胃腺癌：至少接受过二线治疗失败的，经病理组织学和/或细胞学确诊的的晚期转移性胃腺癌（含胃食管交界处腺癌）。（PART 2）

1.接受以下任何治疗的患者：
①既往联合或序贯使用过抗VEGF类药物和抗TGF-β类药物（含研究性质）；
②首次给药前接受过化疗、生物治疗、内分泌治疗（激素替代除外）、大分子靶向治疗，两者相距≤4周。局部姑息性放疗、有抗肿瘤适应症的中药、小分子靶向治疗距首次使用研究药物≤2周（或5个半衰期，以较长者为准）；
③首次给药前2 周内使用过阿司匹林（日剂量＞100 mg）、氯吡格雷（日剂量＞75 mg）、噻氯匹定、西洛他唑等抗血小板药物治疗。
2. 影像学显示肿瘤侵犯大血管者或与血管分界不清。
3. 给药前6个月内出现过显著临床意义的出血症状或具有明确的出血倾向，如消化道出血、出血性胃溃疡、咳血等(肿瘤出血经肿瘤切除手术治疗除外)。
4. 给药前6个月出现消化道穿孔或消化道瘘，或首次用药前1个月内发生肠梗阻。
5. 患有遗传性或获得性出血病史或凝血功能障碍者。
6. 给药前6个月血栓栓塞病史。
7. 首次给药治疗前4周内进行过重大手术、开放性活检或重大创伤，或在研究治疗过程中预期需要进行重大手术；首次给药前1周内经历创伤性小手术（活检、支气管镜检查和胸腔引流术）。
8. 给药前1周内，符合下列任何一项或多项标准（在研究药物首次给药前14天内未接受过输血、EPO、G-CSF、输注白蛋白及肾脏替代治疗等）。
血常规：中性粒细胞计数＜1.5×109/L，血小板＜75×109/L，血红蛋白<100g/L；
肝功能：谷丙转氨酶（ALT）或谷草转氨酶（AST）≥3×ULN，肝转移患者ALT或AST≥5×ULN；总胆红素（TBIL）≥1.5×ULN；白蛋白＜30 g/L；
根据Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率<50 mL/min；
国际标准化比率（INR）>1.5，或活化部分凝血酶原时间（APTT）>1.5×ULN。
尿常规提示尿蛋白阳性者，通过尿蛋白定量检测证实24小时尿蛋白定量≥2 g。
9. 病史、计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）检测提示存在中枢神经系统（CNS）转移灶（脑部转移病灶经过放射治疗，最近4周未使用皮质醇类、抗惊厥类、脱水药物控制症状，影像学提示脑部病灶无进展或新发，且无神经系统症状者除外）。
10. 有难以控制的第三腔隙积液（如大量的胸腔积液、腹水或心包积液），需要反复引流，经研究者判断不适合入组。
11. 五年内患有任何其他恶性肿瘤（除外已根治性切除且未复发的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、局部前列腺癌、原位宫颈癌或其他原位癌）。
12. 患有严重的心脑血管疾病，包括但不限于以下情况：
①首次给药前6个月内患有急性心肌梗塞、不稳定性心绞痛、中风，接受过冠状动脉成形术或支架；
②纽约心脏病协会II至IV级充血性心力衰竭或左室射血分数（LVEF）＜50%或正常值下限；
③未能控制的高血压（尽管使用了最优治疗，但收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg）；
④＞2级的心律失常（CTCAE v5.0）；
⑤基线期心电图QTc间期延长（＞480 ms）；
13. 有自身免疫疾病病史，包括但不限于系统性红斑狼疮、肾炎、银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病、自身免疫性肝炎（除外以下：I型糖尿病、无需全身治疗的皮肤病（如白癜风）、已控制的乳糜泻、童年患哮喘成人后完全缓解无需任何干预）。
14. 存在活动性感染（例如急性细菌感染、结核病、活动性乙型/丙型肝炎、活动性梅毒或活动性人类免疫缺陷病毒感染）。活动性乙型肝炎定义为：乙型肝炎病毒滴度＞10000拷贝/mL或2000 IU /mL；活动性丙型肝炎定义为：丙型肝炎抗体阳性且HCV-RNA阳性；活动性人类免疫缺陷病毒感染定义为：抗体阳性。
15. 间质性肺部疾病或非感染性肺炎者（由放射治疗所致除外）。
16. 在筛选期正处在哺乳期或血清妊娠结果阳性的女性受试者。
17. 既往接受过同种异体干细胞或实质器官移植。
18. 已知对试验药物或其任何辅料过敏；对人源化抗体或融合蛋白产生重度变态反应、类过敏或其它超敏反应病史。
19. 既往有明确的神经或精神障碍史，包括癫痫或痴呆。
20. 研究者认为受试者存在其他原因而不适合参加本临床研究。