特瑞普利单抗注射液胆管癌一线治疗Ⅲ期临床研究

1.年龄18岁-75周岁（含），男、女不限
2.患者自愿参加试验，充分知情同意，签署书面知情同意书，且依从性好；
3.经病理组织学或细胞学检查确诊的肝内胆管腺癌；
4.按照美国癌症联合会（AJCC）发布的ICC分期（V8，2017），确诊为II、III期或 IV 期不可切除的 ICC 患者。如果是II或III期，患者必须为研究者判断不可切除者；
5.既往未接受过任何针对ICC的系统性化疗、免疫治疗、靶向治疗或局部治疗（包括经动脉内化疗栓塞、动脉内栓塞、动脉内化疗灌注和放射性粒子植入）；根治性手术伴随辅助或新辅助治疗患者，要求末次治疗结束后超过6个月复发者可以入组；
6.根据RECIST v1.1标准，具有≥ 1个可测量的病灶；
7.Child-Pugh肝功能分级为A级，且无肝性脑病史；
8.美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分（PS）为 0-1分；
9.预期生存期≥12周；
10.主要器官功能符合下列要求（要求随机前14天内未曾输血或血制品、未使用造血刺激因子）：
？白细胞计数≥4.0×10^9/L或研究中心检测正常值下限；
？中性粒细胞绝对计数≥1.5×10^9/L；
？血小板计数≥ 90×10^9/L；
？血红蛋白≥ 90g/L；
？血清白蛋白≥ 30g/L；
？血清总胆红素≤2×正常范围上限（ULN），任何胆道梗阻应在随机分组前解决；
？丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤ 2.5×ULN；
？肌酐（Cr）清除率≥50mL/min（采用Cockcroft-Gault公式计算）；
？国际标准化比值（INR）≤2且凝血酶原时间（PT）超过正常范围上限≤3秒；
11.对于活动性乙型肝炎，要求接受有效的抗病毒治疗后（按当地标准治疗，例如恩替卡韦或替诺福韦），HBV DNA < 2000 IU/mL或抗病毒治疗后HBV DNA降低10倍，且患者需同意在研究期间全程持续进行有效的抗HBV治疗；
12.随机前7天内，育龄期女性必须确认血清妊娠试验为阴性并同意在研究药物治疗期间以及末次给药后6个月采用有效避孕措施。本方案中育龄期女性定义为性成熟女性：1）未经历子宫切除术或双侧卵巢切除术，2）自然停经未持续连续的24个月（癌症治疗后闭经不排除有生育能力）（即，在之前连续的24个月内的任何时间出现过月经）。对于性伴侣为育龄期女性的男性患者，必须同意在研究药物使用期间以及末次给药后6个月采用有效避孕措施。

1.经组织病理学或细胞学确诊的肝细胞癌、混合型肝癌、肉瘤样肝癌、肝纤维板层癌；
2. 5年内曾罹患除ICC之外的恶性肿瘤，但是已经治愈的局限性肿瘤除外，包括非黑色素瘤的皮肤基底细胞癌、宫颈原位癌和甲状腺乳头状癌等；
3. 在随机前4周内，接受过针对ICC的放疗；在随机前4周内接受过中大型手术治疗，但是不包括诊断性活检；
4. 既往治疗引起的毒性反应（脱发、色素沉着除外）未恢复至≤1级（NCI-CTCAE v 5.0）或入选/排除标准中规定的水平；
5. 筛选时存在未控制的心包积液、胸腔积液或临床上明显的中度及以上腹腔积液，定义为达到以下标准：具有临床症状且体格检查可检测到胸、腹腔积液；或在筛选过程中，胸、腹腔积液需要进行穿刺抽液和/或腔内给药治疗；
6. 在随机前6个月内有消化道出血病史和/或未经临床评估及治疗的消化道静脉曲张；所有存在胃底食管静脉曲张的患者应接受上消化道内镜检查，并对所有曲张静脉进行临床评估和治疗（按照当地标准治疗）；有门静脉高压的患者，且研究者认为出血风险高的患者（包括有出血风险的中重度食管胃底静脉曲张、局部活动性消化道溃疡以及持续大便隐血阳性）需进行胃镜检查，排除有“红色征”的患者。既往胃镜检查历史有“红色征”且未经证实已恢复的患者也不能入组；
7. 随机前6个月内出现过胃肠道或非胃肠道瘘、胃肠道穿孔或者腹腔脓肿；
8. 随机前6个月内出现过肠梗阻和/或消化道梗阻相关的临床症状和体征，包括基础疾病导致的不完全梗阻以及需要管饲营养或肠外营养的情况。经治疗后梗阻症状和体征消退者除外；
9. 有严重的心、脑血管疾病史：
随机前12个月内出现纽约心脏病协会（NYHA）II级以上的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗死、控制不良的心律失常或脑血管意外；
心脏彩超检查左室射血分数（LVEF）<50%；
校正的QT间期（QTc）>480ms（使用Fridericia方法计算，若 QTc异常，可间隔 2 分钟连续检测3次，取其平均值）；
药物控制不佳的高血压（收缩压≥150 mmHg和/或舒张压≥100mmHg，基于≥2次测量获得的平均值）；
既往曾经发生高血压危象或高血压脑病。
10. 具有重大出凝血障碍或其他明显的出血倾向证据：
在随机前4周内出现任何原因的临床显著的咯血或肿瘤出血；
既往出现肿瘤破裂（经过手术治疗者除外）；
在随机前6个月内发生过血栓形成或栓塞事件；
在随机前2周内使用出于治疗目的的抗凝治疗（低分子量肝素治疗除外）；
需要接受抗血小板治疗；
随机前10天内使用过阿司匹林（>325mg/d）、氯吡格雷（>75mg/d）或使用双嘧达莫、噻氯匹定或西洛他唑进行治疗；
转移病灶侵犯主要的呼吸道、血管或中纵隔（病灶边缘距离隆突小于3厘米），且有明显出血风险的患者；伴有门静脉或肝静脉侵犯的患者经研究者评估后可以入组。
11. 已有中枢神经系统转移和/或脑膜转移（包括硬脑膜转移和软脑膜转移）；
12. 患有严重的未愈合伤口、活动期溃疡或者未经治疗的骨折；
13. 存在控制不佳的癌性疼痛，以下情况除外：对于进一步生长可能会导致患者出现功能障碍和/或难治性疼痛的病灶（如尚未压迫脊髓的硬膜外转移灶），在签署知情同意前已接受合适的局部治疗；
14. 在随机前 30 天内接种过活疫苗；
15. 在过去2年内，患有需要全身性治疗（即免疫调节药物、皮质激素类药物或免疫抑制性药物）的活动性自身免疫疾病，以下情况除外：
已接受激素替代治疗的自身免疫性甲状腺功能减退的患者；
采用稳定剂量的胰岛素治疗后病情稳定的I型糖尿病患者；
仅伴有皮损且无需系统治疗的皮肤疾病（如湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或白癜风），并需要同时满足以下条件：
皮损面积小于体表面积的10%；
筛选期病情稳定，仅需要局部使用糖皮质激素治疗；
在随机前的12个月内未出现过急性发作或原有病情加重。
16. 既往使用过作用于T细胞共调节蛋白（免疫检查点）的任何抗体/药物，包括但不限于抗PD-1、抗PD-L1或抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抗体，包括这些药物的局部用药；
17. 曾患有明确的间质性肺病或非感染性肺炎的病史（包括特发性肺纤维化、机化性肺炎、药物引起的肺炎以及特发性肺炎）或筛选期影像学检查提示活动性肺炎。既往明确由局部放疗引起的肺炎除外；
18. 在随机前1年内有活动性肺结核感染的患者；随机前超过1年有活动性肺结核感染病史，未接受过正规的抗结核治疗或结核尚处在活动期；
19. 在随机前4周内存在需要使用经口服和/或静脉给药的抗菌、抗真菌或抗病毒治疗的任何严重的急、慢性感染，不包括病毒性肝炎（乙肝）；
20. 随机前4周内HCV抗体阳性且HCV-RNA>1000 拷贝数/mL的患者或同时感染HBV和HCV的患者。既往存在HCV感染史，但HCV-RNA检测为阴性的患者可以视作未感染HCV；
21. 已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者；
22. 既往接受过同种异体干细胞或实体器官移植；
23. 不能吞咽药片、吸收不良综合症或任何影响胃肠吸收的状况；
24. 已知对任何单克隆抗体、抗血管生成靶向药物或者铂类有严重过敏史；
25. 重度急性或慢性医疗或精神病状况，包括最近（过去一年）或活跃的自杀意念、行为或实验室异常，可能会增加与参与研究、研究治疗或给药有关的风险，或可能干扰研究结果的解释，经研究者判断此类患者不适合进入本研究；
26. 研究者认为的其它不合适入组者。