TT-01488在B细胞恶性肿瘤中的I期临床试验

1.签署知情同意书时，年龄≥18周岁，男性或女性
2.剂量递增阶段：经组织学或细胞学确诊为恶性B细胞淋巴瘤，并且接受过≥2个标准/常规治疗方案（联合或序贯使用）或者接受过1个含BTK抑制剂的治疗方案治疗，符合复发/难治/治疗不耐受定义且具有治疗指征的受试者。具体如下：
1) 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL），接受过BTK抑制剂治疗和免疫化疗治疗；注：对于不适合化学免疫或预计化学免疫治疗疗效不佳的受试者，只接受过含BTK抑制剂治疗的受试者也可以入组
2) 弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），接受过含CD20单抗或蒽环类药物治疗方案
3) 除CLL/SLL和DLBCL以外的B细胞淋巴瘤，如套细胞淋巴瘤（MCL）/华氏巨球蛋白血症（WM）/滤泡性淋巴瘤（FL）/边缘区淋巴瘤（MZL）等，接受过含CD20单抗药物治疗方案
剂量扩展阶段：队列 1 经病理学确诊的CLL/SLL，既往接受过≥2线系统治疗方案，符合复发/难治/不耐受的定义，既往治疗应当包括1种含BTK抑制剂的治疗方案；队列 2 经病理学确诊的MCL，已证实存在免疫组织化学Cyclin D1高表达和/或细胞遗传学检测t（11；14）阳性，既往接受过≥2线系统治疗方案，符合复发/难治/不耐受的定义，既往治疗应当包括含CD20单抗治疗方案和1种含BTK抑制剂的治疗方案；队列 3 其它B-NHL包括但不限于FL、MZL、WM、DLBCL（既往须经组织学证实为Non-GCB类型）等。
3.仅对剂量扩展阶段：入组剂量扩展阶段的患者规定至少有1个可测量病灶（CLL和WM患者除外），即CT或MRI影像学评估淋巴结病灶最大径>1.5cm，或结外病灶最大径>1.0cm；
4.体重≥40 kg；
5.ECOG评分≤2；
6.6. 首次给药前7天内，具有一定的器官功能，由下列实验室参数确定:
？ 血液学：
o 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥0.75×109/L，疾病累及骨髓者≥0.50×109/L
o 7天内不输血，血小板≥50×109/L，疾病累及骨髓者≥30×109/L
o 7天内不输血，血红蛋白≥8.0 g/dL，疾病累及骨髓者≥7.0 g/dL
？凝血功能:
o 凝血酶原时间（PT）≤1.5×正常值上限（ULN）
o 活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN
？肾功能:
o 根据Cockcroft‐Gault公式（附录6），肌酐清除率≥30 ml/min
？肝功能:
o 总胆红素≤1.5×ULN（Gilbert病或有肝转移≤3×ULN）
o 天门冬氨酸转氨酶（AST）或丙氨酸转氨酶（ALT）≤2.5×ULN，疾病相关者除外
7.育龄期女性受试者入组前血妊娠试验阴性，且同意在试验期间至终止试验用药后至少6个月内采取有效的避孕措施；
8.能够理解并接受方案中规定的程序和方法，经过充分的知情同意后，自愿参加并签署知情同意书，且充分理解并能遵从试验方案的要求并有意愿按计划完成研究。

1.已知对试验药物及其任何成分有过敏反应者
2. 妊娠期或哺乳期的女性受试者
3. 合并恶性肿瘤或恶性肿瘤病史，经充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞皮肤癌、原位宫颈癌、或至少2年无疾病进展或不限制生存期 < 2年的其他癌症除外（注：须经研究者确认）
4. 筛选前6个月内患有严重的心血管疾病，包括但不限于控制不佳的高血压（收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg）、严重心律失常（包括但不限于需治疗的房颤、心动过缓及二度II型或三度房室传导阻滞）、充血性心力衰竭（NYHA心功能评分≥3级）、急性心肌梗死、严重的ECG异常（包括左降支阻滞、QTcF> 470 ms等）以及其他严重的心血管疾病
5. 吸收不良综合征或显著影响胃肠道功能的疾病，如胃或肠道切除术、溃疡性结肠炎、慢性腹泻，或完全/不完全性肠梗阻等
6. 首次给药前4周内接受过化疗、免疫治疗和放疗（局部照射区域的姑息性放疗7天内）
7. 首次给药前4周或5个半衰期内（以较短者为准）接受过小分子药物或其他口服抗肿瘤治疗药物者
8. 首次给药前1周内接受皮质类固醇治疗，未完全洗脱者
9. 首次给药前3个月内接受过大手术的受试者
10. 既往有接受过异体或自体干细胞移植（SCT）或首次给药前60天内接受嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗或有下列任何病史：
· 移植物抗宿主病（GvHD）;
· 移植后血细胞计数不完全恢复引起的血细胞减少;
· 需要对CAR-T治疗的毒性进行抗细胞因子治疗；
· CAR-T治疗的神经毒性残留症状＞1级;
· 持续的免疫抑制治疗
11. 淋巴瘤累及中枢神经系统
12. 首次给药前存在既往接受抗肿瘤治疗（包括放射治疗）导致的≥2级毒性（脱发和入组标准5提及的毒性除外）
13. 筛选时存在需要进行抗生素静脉用药的、未得到控制的活动性感染性疾病者
14. 筛选时存在活动性乙型肝炎病毒（HBV）感染（表面抗原HBsAg阳性且HBV-DNA阳性）、活动性丙型肝炎病毒（HCV）感染（抗体阳性且HCV-RNA阳性）、梅毒螺旋体特异性抗体阳性或人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性者
15. 受试者依从性差或存在不能完成本试验的其他原因，或研究者认为患有其他严重的生理或心理疾病，不适宜参加本试验者