CPI-006及其联用帕博利珠单抗治疗晚期实体瘤的I/Ib期研究

1.1.签署知情同意书时18-80周岁（包括边界值）的男性或女性患者。
2.2.自愿参加本研究，并签署书面知情同意，能够遵守临床访视和研究相关的程序。
3.3.东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0-1分。
4.4.经组织学或细胞学确诊的恶性肿瘤。
5.5.本次研究中剂量递增阶段（A及B部分）与剂量扩展阶段（C部分）分别纳入以下肿瘤患者：
a) 剂量递增阶段（A及B部分）：
组织学或细胞学证实不能切除或转移的晚期实体瘤受试者，既往接受过不超过3种系统治疗方案后失败或不耐受（疾病进展，或不能耐受化疗、靶向治疗等）的受试者，或目前暂无有效治疗方式的受试者。
b) 剂量扩展阶段（C部分）：
非小细胞肺癌（NSCLC）：
组织学或细胞学证实的IV期NSCLC（根据第8届国际肺癌研究协会（IASLC）分类进行分期）；
既往接受过或正在接受铂类化疗或抗PD-(L)1治疗，且治疗中或治疗后发生疾病进展；如接受过抗PD-(L)1治疗，需在疾病进展前达到过疾病好转（即完全缓解或部分缓解），或在疾病进展前维持疾病稳定的时间≥3个月；
患者无靶向驱动突变基因，包括EGFR，MET，RET，BRAF或ALK基因：
– 对于非鳞状非小细胞肺癌患者，需要提供既往的检测结果；
– 对于鳞状非小细胞肺癌患者，既往基因检测不强制要求，但是如果已知上述任一驱动基因阳性，则不能入组；
如受试者在完成辅助或新辅助治疗后6个月内复发，则辅助和新辅助治疗将被视为既往的系统治疗。
头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）：
组织学或细胞学证实的复发和/或转移性头颈部鳞状细胞癌，原发肿瘤部位位于：口咽，口腔，下咽或喉；
疾病在现阶段不适合根治性局部治疗；
既往接受过铂类化疗或抗PD-(L)1治疗，且治疗中或治疗后发生疾病进展；如接受过抗PD-(L)1治疗，需在疾病进展前达到过疾病好转（即完全缓解或部分缓解），或在疾病进展前维持疾病稳定的时间≥3个月。
鼻咽癌（NPC）：
组织学或细胞学证实的复发和/或转移性EBV阳性NPC；
疾病在现阶段不适合根治性局部治疗；
既往接受过含铂化疗和抗PD-(L)1治疗，且治疗中或治疗后发生疾病进展；
6.6.预计生存期不少于3个月。
7.7.受试者至少有一个符合RECIST v1.1定义的可测量靶病灶。
8.8.筛查期受试者器官功能水平必须符合下列要求：
绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5 ×109/L；
血小板≥100×109/L；
血红蛋白（Hgb）≥90 g/L；
肌酐清除率≥45 mL/min（采用Cockcroft-Gault公式）或血清肌酐≤1.5×ULN；
国际标准化比值（INR）和部分凝血活酶时间≤1.5×ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，凝血酶原时间（PT）或活化部分凝血活酶时间（aPTT）在预期使用抗凝剂的治疗范围内；
总胆红素≤1.5×ULN（Gilbert综合症患者总胆红素≤3×ULN）；
AST≤2.5×ULN（肝转移患者AST≤5.0×ULN）；
ALT≤2.5×ULN（肝转移患者ALT≤5.0×ULN）；
9.9.生育年龄受试者（包括男性受试者）必须同意在试验期间至末次给药后6个月内无妊娠计划且自愿与其伴侣采取有效避孕措施（避孕措施详见附录2）；育龄期女性（定义详见附录2）在筛选期至首次给药前的血或尿妊娠试验必须为阴性。

1.1.在首次使用研究药物前4周内接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗，除外以下几项：
亚硝基脲或丝裂霉素C为首次使用研究药物前6周内；
口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次使用研究药物前2周或药物的5个半衰期内（以时间长的为准）；
有抗肿瘤适应症的中药为首次使用研究药物前2周内。
2. 2. 具有临床症状的脑实质转移或脑膜转移，经研究者判断不适合入组（如既往接受过系统性、根治性脑转移治疗（放疗或手术），影像学证实稳定已维持至少4周，且已停止全身性激素治疗大于2周、无临床症状者，则允许入组）；
3. 3. 首次给药前受试者未从先前治疗引起的所有不良事件中恢复至≤1级（根据CTCAE 5.0）或恢复至治疗前基线水平（研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、2级外周神经毒性、经激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退等）；
4. 4. 已知对mAb存在过敏或严重超敏反应（过敏反应≥3级）史者；
5. 5.需类固醇治疗的（非感染性）肺炎病史，或受试者目前患有非感染性肺炎；
6. 6. 心血管疾病符合以下任何标准：
既往12个月内的心肌梗死病史；
不稳定型心绞痛；
具有临床意义且无法控制的心律失常；
过去12个月有需要药物治疗的脑卒中或短暂性脑缺血发作史；
基于NYHA分级≥II级的充血性心力衰竭；
≥3级的局限性水肿（包括呼吸系统、胸部及纵隔疾病：喉头水肿、肺水肿；皮肤及皮下组织疾病：周围性水肿）；
临床无法控制的高血压；
7. 7. 在首次使用研究药物前14天内接受过全身使用的糖皮质激素（强的松＞10mg/天或等价剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗，除外以下情况：
使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗；
短期使用糖皮质激素进行预防治疗（例如预防造影剂过敏）；
8. 8. 首次给药前28天内接受过其它未上市的临床研究药物或治疗；
9. 9. 既往接受免疫治疗时，发生过≥3级免疫相关不良反应（irAE）或≥2级心脏irAE；
10. 10. 首次给药前14天内使用过免疫调节药物，包括但不限于胸腺肽、白介素-2、干扰素等；
11. 11. 首次给药前4周内接受过主要脏器外科手术（不包括穿刺活检、气管切开、胃造瘘等）或出现过显著外伤，或需要在试验期间接受择期手术；
12. 12. 首次给药前5年内异基因造血干细胞移植史。如受试者接受此类移植的时间为5年前，且该类受试者未出现移植物抗宿主病，则可予入组；
13. 13. 患有活动性、或曾患过且有复发可能的自身免疫性疾病的患者（如系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，血管炎等），除外临床稳定的自身免疫甲状腺病、I型糖尿病患者；
14. 14. 有活动性感染，且目前需要静脉抗感染治疗者；
15. 15. 有临床无法控制的第三间隙积液，经研究者判断不适合入组者；
16. 16. 已知HIV阳性或慢性活动性HBV感染（定义为乙肝表面抗原[HBsAg]血清学阳性，且HBV-DNA＞500IU/mL或研究中心检测下限[仅当研究中心检测下限高于500IU/mL时]）或活动性HCV感染：
如该类受试者为HBV感染已恢复状态（定义为HBsAg阴性但抗乙型肝炎核心抗体[HBcAb]），且无法检测到乙肝病毒DNA，则可予入组；
接受除干扰素外的预防性抗病毒治疗的受试者可予入组；
HCV抗体阳性但HCV RNA检测阴性的受试者可予入组；
17. 17. 首次给药前30天内曾接受减毒活疫苗，包括但不限于麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹、黄热病、狂犬病、卡介苗（BCG）和伤寒疫苗（接种新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫苗或灭活的季节性流感疫苗者不在此项标准的排除范围内）；
18. 18. 妊娠或哺乳期的女性受试者；
19. 19. 首次给药前3年内曾患本研究中治疗瘤种以外的其他恶性肿瘤且需要全身治疗者（不包括完全切除的基底细胞和鳞状细胞皮肤癌、局部前列腺癌根治后、任何部位完全切除的原位癌）；
20. 20.研究者认为受试者存在其他严重的系统性疾病史、或其他原因而不适合参加本临床研究。