注射用重组人B淋巴细胞刺激因子受体－抗体融合蛋白治疗狼疮性肾炎患者的II期临床试验

1.18-75岁的男性或女性
2.根据1997年美国风湿病学会（ACR）分类标准，临床诊断为系统性红斑狼疮（SLE）
3.根据2003年国际肾脏病学会/肾脏病理学会（ISN/RPS）分型标准, 存在活动性的、经活检证实的III型或IV型增生性狼疮性肾炎【伴或不伴V型均可】，或单纯性V型膜性狼疮性肾炎；活检须在筛选访视前1年内或在筛选期内进行，活检报告用于确认患者资格
4.自身抗体血清学检测阳性，定义如下：本研究中心实验室的明确的参考值范围定义的抗核抗体（ANA）阳性和/或抗ds-DNA抗体阳性结果，不接受临界值结果
5.筛选时有活动性肾病，需要使用高剂量糖皮质激素（HDCS）联合吗替麦考酚酯（MMF）或其他口服形式的麦考酚酯进行诱导治疗。活动性肾病定义如下:
A. 即时尿蛋白/肌酐比≥1 mg/mg，且存在活动性尿沉渣。活动性尿沉渣要求符合以下至少1项（非经期、无泌尿生殖道感染）：① >5个红细胞（RBC）/高倍视野（HPF）或高于实验室参考值范围；② >5个白细胞（WBC）/HPF或高于实验室参考值范围；③ 存在细胞管型（RBC或WBC）；或
B. 即时尿蛋白/肌酐比≥1 mg/mg，无活动性尿沉渣，但筛选访视前3个月内或筛选期间进行过肾活检，结果符合入选标准第3条；或
C. 无活动性尿沉渣，但即时尿蛋白/肌酐比≥3 mg/mg（或24h尿蛋白≥3 g）
6.活动性肾病的诱导治疗：受试者需在基线前60天内或基线当天开始使用HDCS联合MMF或其他口服形式的麦考酚酯进行诱导治疗。诱导治疗开始时间定义为HDCS和MMF均开始使用的时间。
诱导治疗推荐剂量如下，可因耐受性问题调整剂量：
A. 糖皮质激素：1-3次甲基泼尼松龙静脉冲击给药，250 -500 mg/次；随后给予口服泼尼松0.5-1 mg/kg/天，每日总剂量最高不超过60 mg/天（或等效剂量）；
B. 口服MMF 1-2 g/天或口服麦考酚钠720-1440 mg/天；
接受MMF治疗的活动性狼疮性肾炎患者如果在基线前60天内接受过或在基线将接受符合以上要求的诱导治疗，则可以入选；
接受环磷酰胺或硫唑嘌呤治疗的活动性狼疮性肾炎患者如果在基线前替换为符合以上要求的HDCS联合MMF诱导治疗，则可以入选。环磷酰胺不考虑累积剂量；
7.能够理解试验要求，签署知情同意书

1.已知对任何计划使用的药物（例如MMF、糖皮质激素）或上述药物的任何成分存在过敏反应或禁忌症
2. 对肠道外使用造影剂、人源或鼠源蛋白质或单克隆抗体有过敏反应史；
3. 接受过以下任何治疗：
a. 筛选前24周内接受过完全耗竭B细胞的利妥昔单抗或等效治疗，除非 可证明B细胞恢复至基线值或正常范围；
b. 在筛选前12周或药物的5个半衰期内（以较长者为准）接受过肿瘤坏死因子抑制剂、白细胞介素受体阻滞剂或其他小分子或生物制剂（包括贝利尤单抗）；
c. 基线前60天内或5个半衰期（取时间较长者）内给予过任何临床试验药物的患者；
d. 筛选前6周内进行过血浆分离或血浆置换治疗；
e. 筛选前1年内需要透析的受试者；
f. 筛选前4周内或研究过程中接种活疫苗或减毒活疫苗；
g. 筛选前1年内接种过卡介苗（BCG）；
4. 在基线前60天内发生需要治疗干预的重度活动性中枢神经系统（CNS）狼疮（包括癫痫、精神病、器质性脑综合征、脑血管意外、脑炎或CNS血管炎）
5. 有主要器官（如心、肺、肾、肝）移植史或造血干细胞/骨髓移植史或计划接受移植
6. 存在研究者认为可能影响研究结果的或为患者带来过度风险的、非SLE引起的、重大的、不稳定的或控制不良的急性或慢性疾病（如心血管、肺、血液、消化道、肝脏、肾脏、神经系统、恶性肿瘤或感染性疾病）
7. 计划接受手术或存在任何研究者认为不适合参与试验的疾病、实验室异常或情况；
8. 基线前364天之内存在药物或酒精滥用/依赖
9. 孕妇、哺乳期妇女及试验期间有生育计划的男性或女性
10. 在过去5年内有恶性肿瘤病史，经充分治疗的皮肤癌（基底细胞癌或鳞状细胞癌）或宫颈原位癌除外
11. 患有需要治疗的急性或慢性感染，具体如下：
A. 目前正在接受任何慢性感染治疗，如活动性结核（潜伏性结核感染的患者在同时给予异烟肼和/或利福平治疗的前提下可以参加试验）、肺孢子虫、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹或非典型分枝杆菌；
B. 基线前60天内入院接受感染治疗；
C. 基线前60天内出现需要胃肠外抗生素（抗细菌药、抗病毒药、抗真菌药或抗寄生虫药）治疗的感染；
12. HIV抗体阳性
13. 乙型肝炎：排除HBsAg为阳性的患者；HBsAg为阴性但HBcAb为阳性的患者，需要通过HBV-DNA检测来说明其情况：如果HBV-DNA阳性，患者将被排除；如果HBV-DNA阴性，患者可以参加研究；研究者可以根据既往治疗经验决定HBcAb阳性患者是否加用乙肝药物预防性治疗；
14. 丙型肝炎抗体阳性
15. 筛选前4周内检测结果阳性提示COVID-19感染者，或筛选前12个月内需要住院治疗的有严重COVID-19病史者
16. 使用CKD-EPI公式计算得出的估计肾小球滤过率（eGFR）<30 mL/min/1.73 m^2；
17. 肾脏活组织检查显示>50%的肾小球硬化
18. 根据DMID的成人毒性等级判定表，存在3级及以上的实验室检查异常，但以下情况可不排除：
A. 尿液分析（如蛋白尿）、血尿、脓尿、管型；
B. 狼疮性肾炎引起的低白蛋白血症；
C. 继发于华法林治疗的稳定的3级凝血酶原时间（PT）延长（≤3×ULN）；
D. 狼疮性抗凝物引起的、与肝病或抗凝治疗无关的稳定的3级活化部分凝血活酶时间（APTT）延长（≤3×ULN）；
E. 狼疮性肝炎引起的、与酒精性肝病、控制不良的糖尿病或病毒性肝炎无关的稳定的3级γ谷氨酰氨基转移酶（GGT）升高（≤8×ULN）；如果存在以上情况，那么任何的ALT和/或AST异常必须≤2级（≤3×ULN）；
F. SLE引起的稳定的3级血红蛋白水平降低（≥65g/L）；
G. 中性粒细胞减少≥1.0×109/L,或白细胞计数减少≥1.5×109/L；
H. 狼疮性肾炎或SLE引起的高尿酸血症或血尿素氮（BUN）升高；
19. 研究者认为不适合参加试验的患者