BR790片联合盐酸安罗替尼胶囊治疗非小细胞肺癌患者的安全性、耐受性、药代动力学及有效性的临床研究

1.自愿受试，并签署知情同意书；
2.年龄≥18周岁且≤75周岁；
3.组织学或细胞学确诊的，既往至少接受过2线标准治疗后出现疾病进展的局部晚期或复发转移性驱动基因阴性(驱动基因EGFR、ALK、ROS等)非小细胞肺癌；[注：首次给药前需提供可检测的标本（肿瘤组织）进行驱动基因EGFR、ALK、ROS检测，若既往有相关检测结果证明性文件，可不需要重复检测]；
4.根据RECIST V1.1，至少有一个可测量的肿瘤靶病灶；
5.ECOG≤1；
6.预计生存期≥3个月；
7.男性受试者必须同意从试验开始至末次给予试验药物结束后6个月内采取充分的避孕措施（例如双重屏障式避孕方法、避孕套或女性伴侣使用宫内节育器等）；
8.有生育能力的女性受试者在入组前7天内的血妊娠测试结果必须为阴性，并同意从试验开始至末次给予试验药物结束后6个月内采取充分的避孕措施。无生育能力的女性受试者定义为绝经至少2年或筛选前至少1年行结扎手术、全子宫切除术或者双侧卵巢切除术者。

1.有症状的中枢神经系统（CNS）转移或癌性脑膜炎受试者；
（注：如果受试者在试验筛选前完成了CNS转移的放疗或手术，且放疗或术后受试者的神经系统稳定≥4周（即筛选时未发现因脑转移导致的新的神经功能缺损、中枢神经系统影像学检查未发现新的病灶、并且不需要糖皮质激素/类固醇等药物进行治疗），则可以参与本研究；）
2. 5年内有其他原发性恶性肿瘤病史的受试者（已经治愈的子宫颈原位癌、非黑色素瘤的皮肤癌和表浅的膀胱肿瘤除外），如果5年或5年以上没有疾病证据且不需要接受治疗的其他原发肿瘤受试者可以参加研究；
3. 具有无法控制中到大量的积液（如胸腔、心包、腹腔积液）；
4. 病理诊断为中央型、有空腔的肺鳞癌，或伴有咯血（>50毫升/天）的非小细胞肺癌；
5. 影像学显示肿瘤已侵犯重要血管周围或经研究者判断在后续研究期间肿瘤极有可能侵袭重要血管而引起致命大出血的患者；
6. 有明显临床意义的出血症状或明确的出血倾向，如消化道出血、出血性胃溃疡、基线粪便潜血++及以上，或患有血管炎；或应用抗凝剂或维生素K拮抗剂如华法林、肝素或其类似物治疗的患者；在凝血酶原时间国际标准化比值（INR）≤1.5的前提下，允许以预防目的使用小剂量华法林（≤1mg/d），小剂量肝素（≤1.2万U/d）或小剂量阿司匹林（≤100mg/d）；
7. 首次给药前6个月内存在需要药物治疗的甲状腺功能异常，且即使在药物治疗的情况下，甲状腺功能仍不能恢复正常或者无临床意义状态；
8. 存在任何重度和/或未能控制疾病的患者，例如：活动性或未能控制的严重感染（≥NCI CTC AE 2级感染）；肝脏疾病如肝硬化、失代偿性肝病；肾功能衰竭需要血液透析或腹膜透析；未控制的高钙血症（大于1.5 mmol/L钙离子或钙大于12 mg/dL或校正后血清钙大于ULN），或需要继续双磷酸盐治疗的症状性高钙血症；糖尿病控制不佳（空腹血糖（FBG）＞10mmol/L）等；
9. 存在长期未愈合的伤口、溃疡或骨折；
10. 已知的免疫缺陷病毒（HIV）疾病史或HIV病毒检测阳性；或活动性肝炎（乙肝参考：HBsAg阳性，且HBV DNA检测值超过正常值上限；丙肝参考：HCV抗体阳性，且HCV-RNA检测值超过正常值上限；对于经抗病毒治疗后，降低至正常值范围以内，可以纳入）；活动性肺结核等；
11. 接受过异体器官移植（角膜移植除外），造血干细胞移植或骨髓移植者；
12. 既往或目前存在视网膜静脉阻塞、浆液性视网膜色素上皮脱落、中心性浆液性视网膜病变、新生血管性黄斑变性疾病；
13. 具有可能影响试验药物的吸收、分布、代谢、排泄等因素的患者，如吞咽困难、慢性腹泻、克罗恩病、活动性胃溃疡、需要长期进行静脉营养治疗、溃疡性结肠炎或肠梗阻等；
14. 基线期时没有足够的器官功能储备，符合下列至少一项标准：
1）中性粒细胞计数绝对值（ANC）<1.5×109/L；
2）血小板（PLT）<100×109/L；
3）血红蛋白（Hb）<100 g/L；
4）血清总胆红素（TBIL）>1.5×ULN；
5）如果受试者无肝转移，ALT、AST>2.5×ULN；如果受试者有肝转移，ALT、AST>5×ULN；
6）血清肌酐（Cr）>1.5×ULN；
7）尿常规提示尿蛋白≥++，或确认24小时尿蛋白≥1.0g；
8）凝血酶原时间国际标准化比值（INR）＞1.5×ULN或凝血酶时间（PT）＞1.5ULN或活化部分凝血活酶时间（APTT）>1.5×ULN。
15. 心脏功能受损或有临床意义的心脑血管疾病受试者，包括下列任何一种：
1）Fridericia法校正基线QT间期（QTcF）>480ms或有先天性QT间期延长综合征；
2）超声心动图评价结果显示左心室射血分数<50%；
3）其他有临床意义的心脏疾病，例如纽约心脏病协会（NYHA）分级>2级的充血性心力衰竭、需要心脏移植等（见附录3）；
4）血压控制不理想（收缩压＞140 mmHg或舒张压＞90 mmHg）；
5）首次给药前6个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、或其他3级及以上心脑血管事件；
6）首次给药前6个月内发生过动/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括暂时性缺血性发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓及肺栓塞等。
16. 已知对试验药物或类似化合物过敏或过敏体质的受试者；
17. 哺乳期、妊娠期女性；
18. 已知有精神类药物滥用、酗酒或吸毒史；或有精神障碍者；
19. 既往使用过其他SHP2抑制剂者（例如TNO-155、JAB-3312、JAB-3068、RLY-1971、RMC-4630等）；
20. 既往使用盐酸安罗替尼胶囊或其他抗肿瘤血管生成的小分子药物（（如阿帕替尼、索凡替尼、呋喹替尼等）过程中出现首次疗效评估为疾病进展，或者出现了≥3级不良反应，或者距离上次治疗不足6个月；
21. 首次研究用药前4周内或在治疗药物的5个半衰期内（以时间短者为准），接受过下列抗肿瘤治疗：化疗、放疗（除外控制局部疼痛的姑息性放疗且放疗区域不包括拟定的靶病灶）、免疫治疗、内分泌治疗、生物治疗等；
22. 首次研究用药前接受其他抗肿瘤治疗的毒性反应尚未恢复至≤1级（NCI CTCAE V5.0，脱发或2级的外周神经病变等研究者认为对受试者无安全风险的其它毒性除外）；
23. 首次研究用药前2周内或在治疗药物的5个半衰期内（以时间短者为准），接受中等或强效CYP3A和/或CYP1A2诱导剂或抑制剂的受试者（见附录4）；
24. 首次研究用药前4周内进行过大型手术且未完全恢复，或有明显创伤性损伤；
25. 首次研究用药前4周内使用过其他药物临床试验的研究药物；
26. 研究者认为不适合参加本试验的其他情况。