石杉碱甲控释片在老年受试者和轻、中度阿尔茨海默病受试者中的Ib期临床研究

1.老年受试者入排标准：
1)年龄≥60周岁，单一性别比例不少于1/3；
2)体重：男性≥50 kg，女性≥45kg；
3)无主要器官的功能障碍，心、肝、肾功能正常者；
4)生命体征、体格检查、实验室检查（血常规、血生化、糖化血红蛋白、尿常规等）、胸片、腹部B超等检查结果正常或虽异常但经研究者判定与其年龄或慢性疾病有关者；
5)受试者充分了解本试验的目的和要求，自愿参加临床试验并签署书面知情同意书，能按试验要求完成全部试验过程。
2.轻、中度阿尔茨海默病受试者入排标准：
1)受试者自愿参加，并与法定监护人共同签署知情同意书。由于认知能力受限等原因不能签署，则受试者签字处允许留空，并说明原因，由法定监护人在原因说明处签字，同时法定监护人需签署知情同意书；
2)年龄≥55且≤75周岁，单一性别比例不少于1/4；
3)采用2011年美国国家老龄问题研究所-阿尔茨海默病协会（NIA-AA）提出的阿尔茨海默病诊断标准诊断为很可能阿尔茨海默病的患者；
4)病情程度为轻、中度的阿尔茨海默病患者，即10分≤简易智力状态检查量表（MMSE）总分≤24分（若受试者小学文化程度，10分≤ MMSE总分≤22分）；
5)筛选时头颅MRI平扫和斜冠状位海马扫描检查显示，阿尔茨海默病的可能性最大（冠状位成像的内侧颞叶萎缩（MTA）视觉评定量表分级为1级或更高）者；
受试者应有稳定可靠的照料者，或者至少能够与照料者频繁联系（每周至少4d，每天至少2h），照料者将帮助受试者参与研究全过程。照料者必须陪伴受试者参加研究访视，并且必须与受试者有充分的互动与交流，以便为各项量表评分提供有价值的信息。

1.老年受试者排除标准（1-8）：
1)已知有试验药物成分或同类药物过敏史、有过敏性疾病病史或过敏体质者；
2)在筛选前3个月内接受过手术，或者计划在研究期间进行手术者，及凡接受过可能显著影响药物吸收、分布、代谢和排泄的任何外科情况或病情，或者可能对参加试验的受试者构成危害的任何外科情况或病情；如胃肠道手术史（胃切除术、胃肠吻合术、肠切除术等），尿路梗阻或排尿困难，胆囊炎、胆石症，胃肠炎、消化道溃疡、胃肠道出血史等；
3)受试者有临床意义的心电图异常史，或者在筛选或基线时出现QTcF＞450 ms；
4)筛选时3次静息状态（安静休息至少5分钟）下坐位生命体征测量确认：脉率低于60次/分者；
5)筛选时存在不可控制的高血压或低血压者（定义为经非药物或药物治疗（详见6.5章节）后，收缩压≥160mmHg或<90mmHg，或舒张压≥100mmHg或<60mmHg），经研究者判断收缩压或舒张压轻度超出此范围但无临床意义者可不排除；
6)未控制的糖尿病：空腹血糖≥7.0mmol/L，糖化血红蛋白大于等于≥6.5%；未控制的高脂血症：甘油三酯≥2.3mmol/L，胆固醇≥6.2 mmol/L；
7)给药前3个月内出现以下情况者：心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植、充血性心力衰竭、脑血管意外，包括短暂性脑缺血发作；以及癫痫、肾功能不全、机械性肠梗阻、心绞痛、心动过缓、心脏传导阻滞、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘者等疾病者；
8)筛选前2周使用过或研究期间需要合并使用任何抑制或诱导肝脏对药物代谢的药物（CYP3A、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6抑制剂，CYP3A、CYP2C8、CYP2C9诱导剂等，详见附录10）者；
2. 老年受试者排除标准（9-18）：
9)筛选前3个月内献血包括成分血或大量失血（≥200mL）者；
10)筛选前3个月内参加过其他的药物临床试验或非本人来参加临床试验者；
11)筛选前4周内接受过疫苗接种者；
12)筛选前1年内有酒精滥用史（每周饮酒超过14单位酒精（1单位≈360mL啤酒或45mL酒精量为40%的烈酒或150mL葡萄酒），或酒精呼气测试阳性者；
13)每日吸烟≥10支者；
14)筛选前1年内有药物、毒品滥用史者或药物滥用筛查阳性者（吗啡、甲基安非他明、美沙酮、苯环己哌啶、四氢大麻酚酸、安非他明、可卡因、 巴比妥、苯二氮卓、三环类抗抑郁药）；
15)筛选期乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、丙型肝炎抗体（HCV-Ab）、HIV抗体（HIV-Ab）、梅毒血清反应（TRUST）阳性者；
16)血清谷草转氨酶（AST）和、血清谷丙转氨酶（ALT）和血清肌酐（Cr）超过正常值上限且经研究者判断异常有临床意义者；
17)给药前发生急性疾病者；
18）研究者认为有不适合参加试验的其他因素者。
3. 轻、中度阿尔茨海默病受试者排除标准（1-10）：
1)非阿尔茨海默病引起的记忆和认知能力减退患者，如诊断为其他类型痴呆，包括但不限于混合型痴呆（AD-VaD）、血管性痴呆（VD）、帕金森氏病性痴呆（PDD）、路易体痴呆（DLB）、亨廷顿舞蹈病相关的痴呆、额颞叶痴呆（FTD）等；内分泌系统病变（如甲状腺疾病、甲状旁腺疾病）以及叶酸、维生素B12缺乏或其他任何原因引起的痴呆；和存在意识障碍等；
2)机械性肠梗阻患者；
3)有癫痫发作病史者；
4)精神病患者，包括但不限于精神分裂症、情感分裂性精神障碍、双相情感障碍或谵妄；
5)亚急性/慢性肺部感染或心功能不全者；
6)存在其他难以控制的临床疾病者（如肿瘤，艾滋病毒感染，梅毒螺旋体感染，丙肝病毒感染，活动性乙型肝炎或其它严重慢性感染性疾病，严重的神经、心血管、呼吸等系统疾病等）；
7)Hachinski缺血量表（HIS）评分＞4分者；
8)汉密尔顿抑郁量表（HAMD，17项版本）评分＞17分者；
9)MRI检查显示显著局灶性病变者：直径大于1.5cm的梗死灶大于2个，存在关键部位如丘脑、海马、内嗅皮层、旁嗅皮质、角回、皮质和皮质下其他灰质核团的梗死灶；脑白质损害Fazekas Scale分级≥3；
10)筛选前3个月内有急性心脑血管事件（如不稳定性心绞痛、严重心律失常、心肌梗死、一过性脑缺血或缺血性中风等）发生者；
4. 轻、中度阿尔茨海默病受试者排除标准（11-21）：
11)筛选时存在不可控制的高血压或低血压者（定义为经非药物或药物治疗（详见6.5章节）后，收缩压≥160mmHg或<90mmHg，或舒张压≥100mmHg或<60mmHg），经研究者判断收缩压或舒张压轻度超出此范围但无临床意义者可不排除；
12)筛选时3次静息状态（安静休息至少5分钟）下坐位生命体征测量确认：脉率低于60次/分者；
13)受试者有临床意义的心电图异常史，或者在筛选或基线时出现QTcF＞450 ms；
14)肾脏功能受损者（血Crea高于本中心实验室正常值上限1.5倍）或肝脏功能异常者（ALT、AST高于本中心实验室正常值上限2倍）；
15)因教育程度、不可矫正的视力障碍、听力障碍，不能完成方案规定的量表评定者；
16)因自身原因不能完成试验所需检查者，如存在MRI扫描禁忌等；
17)筛选前3周内使用过多奈哌齐或其他胆碱酯酶抑制剂类药物，且不接受在给药前3周及试验期间停用此类药物者；
18)筛选前1个月内或药物7个半衰期内（以较长者为准），参加过任何药物临床试验者（不包括维生素和矿物质），或正在参加其他药物临床试验者；
19)育龄期受试者（男性/女性）不同意在试验期间至试验结束后6个月内采取公认有效的避孕措施，和/或不愿或不能接受妊娠试验检查的育龄期女性；
20)妊娠期或哺乳期女性；
21）研究者判定受试者有其他不适宜参加试验的情况。