一项在接受CDK4/6抑制剂和内分泌联合治疗期间或之后出现疾病进展的激素受体阳性、HER2阴性、PIK3CA突变局部晚期或转移性乳腺癌患者中评价Inavolisib+氟维司群与Alpelisib+氟维司群相比的疗效和安全性的III期、多中心、随机、开放性研究

1.签署知情同意书
2.签署知情同意书时女性或男性的年龄≥18岁
3.如果是女性，患者必须至少满足以下定义之一：
绝经后，定义为至少符合以下标准之一：
年龄≥60岁
年龄<60岁且≥12个月的闭经，且经当地实验室评估，卵泡刺激素和血浆或血清雌二醇水平在绝经后范围内，且未接受口服避孕药、激素替代治疗或促性腺激素释放激素类似物给药
记录的双侧卵巢切除术（第1周期第1天首次治疗前≥14天并且恢复至基线）
绝经前或围绝经期（即不符合绝经后标准）并符合以下标准：
从第1周期第1天前至少2周开始并在研究治疗期间持续接受促黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂治疗（例如，戈舍瑞林或亮丙瑞林）
4.如果是男性，建议从第1周期第1天前至少2周开始并在研究治疗期间持续接受LHRH激动剂治疗（例如，戈舍瑞林或亮丙瑞林）
5.组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性乳腺腺癌，不适合根治性手术或放疗
6.记录的HR+肿瘤（根据美国临床肿瘤学会/美国病理学家学会（ASCO/CAP）指南评估），定义为基于最近一次肿瘤活检和当地评估≥1%的肿瘤细胞染色阳性（Wolff et al. 2007）
7.记录的HER2-肿瘤（根据ASCO/CAP指南评估），定义为：HER2免疫组织化学（IHC）评分为0或1+或HER2 IHC评分为2+伴荧光、显色或银染原位杂交试验结果呈阴性（表明不存在ERBB2基因扩增），或基于最近的肿瘤活检（或存档肿瘤样本）确定HER2/CEP17比值<2.0
8.生物标志物合格性确认：血液的中心检测结果或既往当地用于确认PIK3CA突变肿瘤状态的血液或肿瘤组织检测结果有效
合格PIK3CA突变定义如下：
H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y
G1049A/C/D/R/S
E545A/D/G/K/L/Q/R/V
E453A/D/G/K/Q/V
E542A/D/G/K/Q/R/V
K111N/R/E
Q546E/H/K/L/P/R
G106A/D/R/S/V
N345D/H/I/K/S/T/Y
G118D
C420R
R88Q
M1043I/T/V
用于鉴定PIK3CA突变是否合格的中心检测在Foundation Medicine，Inc.（FMI）通过FoundationOne&reg; Liquid CDx（F1LCDx）测定法进行。在F1LCDx不可用的地区，样本将被提交给替代的、申办方指定的中心检测实验室。要求所有患者提交新鲜采集的治疗前血液样本，无论患者是通过当地还是中心检测结果入组，除非既往已作为预筛选过程的一部分进行了采集。当地检测服务必须是作为HR+/HER2-乳腺癌患者临床和当地标准治疗的一部分，由医疗保健提供者（HCP）为患者预定。
当地检测必须是在CLIA或同等认证实验室进行的经适当验证的基于PCR或NGS的测定法。在欧盟，当地检测必须符合适用于该地区的体外诊断法规（IVDR）要求。
必须有记录研究合格性PIK3CA突变结果的完整实验室报告，并在入组时提交用于确认。所报告的当地血液检测结果应来自能够代表患者局部晚期或转移性疾病状态的血液样本，这些样本在患者最近的抗癌治疗结束后采集。所报告的肿瘤组织当地检测结果应尽可能来自能够代表患者的局部晚期或转移性疾病状态的组织。
9.同意提供新鲜（首选）或存档的肿瘤组织样本。标本最好来自最近采集且可用的肿瘤组织，并尽可能来自疾病转移部位。如果这些选项均不可用，则可根据需要向医学监查员寻求建议。关于样本要求，请参阅实验室手册。
10.CDK4/6i和ET联合治疗期间或治疗后的疾病进展：
在局部晚期（复发或进展）或转移场景下，患者接受的既往全身治疗不得超过两线
CDK4/6i治疗不需要是进入研究前接受的最后治疗方案。
每“线”（即，特定治疗方案）定义为针对新复发/疾病进展给予的单一或联合药物。维持治疗（如适用）应被视为主要治疗线的一部分。
在LA/mBC背景下，既往全身治疗线数之一可能包括化疗。
11.根据RECIST v1.1具有可测量疾病。
此外，未患有可测量疾病的患者可能有资格参加研究，前提是他们至少有一个经计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）证实的主要为溶骨性病灶的病灶。
只有明确记录了治疗结束后治疗部位出现疾病进展，方可认为既往接受过放疗或接受其他局部区域治疗的任何肿瘤病灶为可测量病灶。
12.根据国家或当地治疗指南，被建议接受内分泌治疗且在进入研究时不适合接受细胞毒性化疗的患者（例如，内脏危象患者）
13.对于有生育能力的女性受试者：同意保持禁欲（不进行异性性交）或采取避孕措施，同意不捐卵子，定义如下：
治疗期间和Inavolisib末次给药后至少60天内，女性必须保持禁欲或采用年失败率<1%的非激素避孕法。根据氟维司群的当地处方信息，可建议患者在氟维司群末次给药后2年内和Alpelisib末次给药后1周内使用有效的避孕方法。女性在此期间禁止捐献卵子。
若女性受试者处于月经初潮后但尚未达到绝经后状态（连续闭经时间≥12个月，且除绝经之外无其他原因），并且未因手术（去除卵巢、输卵管和/或子宫）或由研究者确定的其他原因（如苗勒管发育不全）而永久不能生育，则认为该受试者有生育能力。可调整生育能力的定义，以便与当地指南或法规一致。
年失败率<1%的非激素避孕方法包括双侧输卵管结扎、男性绝育和铜环宫内节育器。
应根据临床试验持续时间以及患者的首选和常规生活方式评价禁欲的可靠性。定期禁欲（如按日历法、排卵期法、症状体温法、排卵后法）和体外射精均为不可接受的避孕方法。如果当地指南或法规要求，将在当地知情同意书中描述当地认可的适当避孕方法和关于禁欲可靠性的信息。
14.对于男性受试者：同意禁欲（不进行异性性交）或使用避孕套，同意不捐精子，定义如下：
对于其女性伴侣具有生育能力且未妊娠的男性，必须在治疗期间以及Inavolisib末次给药后98天内保持禁欲或采取避孕套联合另一种避孕法，使年失败率<1%。根据氟维司群的当地处方信息，可建议患者在氟维司群末次给药后2年内和Alpelisib末次给药后1周内使用有效的避孕方法。男性在此期间禁止捐精。
如果女性伴侣已妊娠，男性必须在治疗期间以及Inavolisib末次给药后98天内保持禁欲或使用避孕套，以免胚胎暴露于药物。根据氟维司群的当地处方信息，可建议患者在氟维司群末次给药后2年内和Alpelisib末次给药后1周内使用有效的避孕方法。男性在此期间禁止捐精。
应根据临床试验持续时间以及患者的首选和常规生活方式评价禁欲的可靠性。定期禁欲（如按日历法、排卵期法、症状体温法、排卵后法）和体外射精均为不可接受的避孕方法。如果当地的指南或法规有要求，有关禁欲可靠性的信息将在当地知情同意书中说明。
15.东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0、1或2
16.预期寿命>6个月
17.在开始研究治疗前具有充分的血液系统和器官功能，定义如下：
中性粒细胞绝对计数≥1200/μL
血红蛋白≥9 g/dL
血小板计数≥100,000/μL
空腹血糖<126 mg/dL[<7.0 mmol/L]和HbA1c<6.4%[<46 mmol/mol]
对于基线时空腹血糖≥100 mg/dL[≥5.5 mmol/L]（即，前驱糖尿病的阈值），根据美国糖尿病协会指南建议改变生活方式；即，饮食建议（例如，少食多餐、低碳水化合物含量、高纤维、全天碳水化合物摄入量均衡、三餐少量进食加两次零食而非一顿饱餐）和运动。强烈建议咨询内分泌科医生或糖尿病科医生。
总胆红素≤1.5 ×正常值上限（ULN）（≤3×ULN，如果已知有Gilbert病）
血清白蛋白≥2.5 g/dL[25 g/L]
AST和ALT≤2.5×ULN，以下情况除外：
有肝转移记录的患者的AST和/或ALT≤5.0×ULN
ALP≤2.5×ULN，以下情况除外：
有肝转移或骨转移记录的患者的ALP可能≤5.0×ULN
血清肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率≥50 mL/min（使用Cockcroft-Gault公式计算）
140-年龄体重（kg）0.85（如果为女性）72×血清肌酐（mg/dL）
INR<1.5×ULN
对于需要使用华法林或类似药物（例如，维生素K拮抗剂）进行抗凝治疗的患者，要求INR稳定在2~3范围内。
如果人工心脏瓣膜患者需要抗凝治疗，则允许INR稳定至2.5至3.5。请查阅氟维司群当地处方信息。
18.筛选时乙型肝炎表面抗原（HBsAg）检测呈阴性
19.筛选时总乙型肝炎核心抗体（HBcAb）检测呈阴性，或筛选时总HBcAb检测呈阳性但随后乙型肝炎病毒（HBV）DNA检测呈阴性
20.在筛选时丙型肝炎病毒（HCV）抗体检测呈阴性，或在筛选时HCV抗体检测呈阳性随后HCV RNA检测呈阴性
HCV抗体检测呈阳性的受试者须进行HCV RNA检测。
21.根据研究者判断，有能力且愿意遵守所有研究相关程序，包括填写患者报告结局
22.对于在中国研究中心于潜在中国扩展入组阶段入组的受试者：必须是中国大陆有中国血统的现有居民

1.化生性乳腺癌
2. 既往接受过任何PI3K、AKT或mTOR抑制剂或任何作用机制为抑制PI3K/-AKT/-mTOR通路的药物治疗局部晚期或转移性疾病。
3. 有完成基于CDK4/6i的辅助治疗>12个月后复发的记录证据、且未接受转移性疾病治疗的受试者
4. 妊娠、哺乳或母婴喂养或计划在研究期间或研究治疗末次给药后60天内妊娠（根据氟维司群的当地处方信息，可建议患者在氟维司群末次给药后2年内和Alpelisib末次给药后1周内使用有效的避孕方法）
有生育能力的女性（包括进行过输卵管结扎的女性）在开始研究治疗前14天内的血清妊娠试验结果必须为阴性。
5. 进入研究时有需要持续性全身治疗的2型糖尿病；或任何1型糖尿病病史
6. 无法或无意愿吞服药片
7. 吸收不良综合征或其他可能干扰肠内吸收的疾病
8. 任何软脑膜疾病或癌性脑膜炎病史
9. 已知和未治疗的或活动性CNS转移（进展或需要抗惊厥药或皮质类固醇进行症状控制）。已接受过治疗的CNS转移病史患者，如果符合下列所有标准，则具有研究入组资格：
CNS以外的可测量疾病
对于CNS转移的治疗，不需要持续使用皮质类固醇，在入组前皮质类固醇停用≥2周，且无CNS转移引起的持续症状
CNS定向治疗完成后影像学检查显示改善，且无证据表明CNS定向治疗完成与筛选影像学评估之间存在中期进展
筛选CNS影像学评估在放疗完成后≥4周进行
无颅内出血或脊髓出血史
10. 未得到控制的胸腔积液、心包积液，或腹水需要反复引流（每2周一次或更频繁）
如果患者从手术中完全恢复、血流动力学稳定且在入组前症状改善，则允许留置胸膜腔或腹腔导管。
11. 研究入组时已知存在活动性、全身性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌、寄生虫或其他感染（不包括甲床真菌感染），或在第1周期第1天前7天内出现需要进行IV抗生素治疗或住院治疗（与抗生素疗程结束相关）的任何重大感染事件
12. 任何并发眼部或眼内疾病（例如白内障或糖尿病性视网膜病），被研究者认为在研究期间需要药物或手术干预以预防或治疗该疾病可能导致的视力丧失
13. 任一只眼的活动性炎症性疾病（例如，葡萄膜炎或玻璃体炎）或感染性疾病（例如，结膜炎、角膜炎、巩膜炎或眼内炎），或任一只眼有特发性或自身免疫相关葡萄膜炎病史
14. 需要每日补充供养
15. 症状性活动性肺部疾病，包括肺部炎症
16. 活动性炎症性肠病（例如克罗恩病或溃疡性结肠炎）或相关病史
目前正接受免疫抑制剂治疗炎症性肠病（例如，磺胺类）的患者被视为患有活动性疾病，因此不合格。
17. 任何活动性肠道炎症（包括憩室炎）
18. 具有临床意义的活动性肝病，包括重度肝损害（Child-Pugh B/C级）、病毒性或其他肝炎（例如乙型肝炎或丙型肝炎）、当前酒精滥用或肝硬化
19. 已知有HIV感染的患者（筛选HIV检测应按照当地法规的要求进行），其存在以下情况：
CD4+T细胞（CD4+）计数<350个细胞/μL和/或
过去12个月内有艾滋病标志性机会性感染史
20. 当前有重度、未受控制的全身性疾病（例如，具有临床意义的心血管、肺、代谢系统疾病或感染性疾病）或任何其他疾病、活动性或未受控制的肺功能障碍、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室检查结果（导致合理怀疑存在可能导致禁用试验用药品、影响结果解读或使患者因治疗并发症而处于高风险的疾病或病症）
21. 随机化前2周内接受过化疗、放疗或任何其他抗癌治疗
22. 随机化前4周内或试验用药品的5个半衰期内（以较长者为准）使用过试验用药品
23. 既往放疗累及>25%的骨髓，或造血干细胞或骨髓移植
24. 既往治疗的毒性尚未消退，潮热、脱发和≤2级周围神经病除外
25. 筛选前5年内有其他恶性肿瘤病史，复发风险极低的癌症除外，包括但不限于经适当治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌或I期子宫癌
26. 有具有临床意义的活动性心血管功能障碍或相关病史，包括：
研究治疗首次给药前6个月内有卒中或短暂性脑缺血发作病史
研究治疗首次给药前6个月内有心绞痛或心肌梗死病史
有记录的充血性心脏衰竭（纽约心脏病协会II级-IV级）或心肌病病史
未得到控制的心律失常、需要药物治疗的活动性室性心律失常或相关病史
症状性冠心病或不稳定型心绞痛
先天性长QT综合征或通过使用Fridericia公式校正的QT间期>470 ms（通过间隔>30分钟的至少两次ECG证实），或不明原因猝死或QT间期延长综合征家族史
27. 长期以每日≥10 mg泼尼松或等效剂量的其他抗炎皮质类固醇或免疫抑制剂治疗慢性疾病
28. 对Inavolisib、氟维司群或Alpelisib制剂的组分或辅料过敏或有超敏反应
29. 研究治疗开始前1周内或5个药物消除半衰期内（以较长者为准）接受了强效CYP3A4诱导剂或强效CYP3A4抑制剂治疗
30. 重度皮肤反应史，如史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）、多形性红斑（EM）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）或药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状（DRESS）
31. 活动性持续颌骨骨坏死
32. 第1周期第1天前28天内接受过大手术或发生重大创伤性损伤，或预计在研究治疗过程中需要接受大手术，患者必须已从手术中充分恢复，包括伤口已充分愈合。
33. 研究治疗首次给药前7天内接受过小手术
患者必须已从手术中充分恢复，包括伤口已充分愈合。