Camizestrant 在 ER+/HER2- 早期乳腺癌至少 2 年标准辅助内分泌治疗后的研究

1.能够签署知情同意书，包括遵守ICF和本方案中列出的要求和限制。
2.筛选时患者必须≥18岁（或符合国家指南要求）。
3.经组织学证实的ER+/HER2-早期切除的浸润性乳腺癌，无任何晚期疾病的证据。雌激素受体和HER2的测量应按机构指南进行。雌激素受体检测应采用符合ASCO CAP 2020指南的测定方法。雌激素受体阳性肿瘤是指 > 10%的肿瘤细胞表达雌激素受体。HER2阴性肿瘤被确定为IHC评分0/1+，或通过原位杂交（FISH/CISH/SISH/DISH）确定为阴性，定义为HER2/CEP17比值＜2，或对于单探针评估，HER2拷贝数＜4，符合ASCO CAP 2018指南的要求。
（a）多中心和/或多灶早期浸润性乳腺癌患者，肿瘤经组织病理学检查均符合ER+（即，＞10%的阳性染色细胞），无论PgR状态如何，且HER2-标准。
（b）双侧浸润性乳腺癌（同时确诊或间隔短于6 个月）患者，两侧乳腺检测的所有病
变均为ER+（即＞10%的阳性染色细胞；无论PgR 状态如何）和HER2-，并且已
对两个乳房进行了适当的手术，且对任一乳房进行的任何系统性治疗符合研究的
入选标准。
4.绝经前、围绝经期和绝经后女性以及男性，至少符合以下一项标准。在本研究中，局部区域淋巴结包括同侧区域淋巴结（腋窝、锁骨下、锁骨上和内乳），但不包括乳房内淋巴结。患者将按照美国癌症联合委员会 (AJCC) 分期第8 版进行分期。值得注意的是，应使用肿瘤和淋巴结的手术后病理分期（无论是否在辅助治疗或新辅助治疗背景下接受化疗；但T4 肿瘤或者锁骨上、锁骨下或内乳淋巴结侵犯除外。
（a） T4 肿瘤（任何大小的肿瘤，直接扩展至胸壁和/或皮肤——溃疡或肉眼可见
结节），不考虑淋巴结状态。注：炎性乳腺癌患者不合格。接受新辅助治疗的
患者如果在临床或病理学上分期为T4，则符合条件。
（b） T3 肿瘤（病理原发浸润性肿瘤大小＞5 cm，不考虑淋巴结状态）。
（c） 任何大小的病理性肿瘤，累及≥2 个同侧淋巴结。
（d） T1c-T2（病理学原发性侵袭性肿瘤大小＞1 cm 且≤5 cm），累及1 个淋巴结，如存在以下至少一个特征：
（i） 病理3 级
（ii） 根据病历中的基因组特征评估确定预先存在高复发风险（Oncotype
DX≥26 或MammaPrint 高风险或Prosigna ROR 高风险或EndoPredict
高风险），前提是符合当地法规并按预期用途进行。
（iii） 根据需要，在特定国家体外诊断批准的情况下，使用存档福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤样本通过阿斯利康提供的
中心实验室检查评估的Ki-67≥20%。
（e） T1c-T2（病理原发浸润性肿瘤大小＞1 cm 且≤5 cm），未累及任何同侧淋巴
结，如至少存在以下特征之一：
（i） 病理3 级
（ii） 根据病历中的基因组特征评估确定预先存在高复发风险（Oncotype
DX≥26 或MammaPrint 高风险或Prosigna ROR 高风险或EndoPredict
高风险），前提是符合当地法规并按预期用途进行。
（iii） 根据需要，使用存档FFPE 肿瘤样本通过阿斯利康提供的实验室检查集中评估的Ki-67≥20%，
其中国家特定的体外诊断批准可用。
（iv） 针对当前诊断的乳腺癌，既往细胞毒性化疗。
注：T1c-T2、N0 肿瘤患者的入选总数上限为30%
5.患者必须已接受针对原发性乳腺肿瘤的充分（确定的）局部区域治疗（手术联合或不联合放疗），联合或不联合（新）辅助性全身治疗（化疗和/或ET）。允许携带胚系BRCA1/2 突变的患者既往接受奥拉帕利辅助治疗。
6.随机分配时，患者必须已完成至少2 年但不超过5 年（+3 个月）的辅助ET（无论是否遗漏给药），并且目前仍在接受ET（即在过去3 个月内）。已接受CDK4/6 抑制剂联合ET（新）辅助治疗的患者符合条件，但必须完成计划的CDK4/6 抑制剂治疗部分。
7.计划至少再进行5年的辅助ET，且符合当地治疗指南/建议并基于对复发风险和潜在毒性回顾后的个体化获益风险评估。如果根据研究者的评估，认为特定患者似乎无法按照计划接受5 年持续治疗（由于高龄、体能状态差、伴随疾病或其他因素），则患者不应入组本研究。
8.东部肿瘤协作组（ECOG）量表显示体能状态≤1。
9.患者有足够的骨髓储备和脏器功能指标满足如下：
-血红蛋白≥9.0 g/dL。
-中性粒细胞绝对计数≥1.5×10^9/L。注：对于有Duffy-Null 相关中性粒细胞计数（之前称为良性种族中性粒细胞减少症）史的患者，如果中性粒细胞绝对计≥1.0×109/L，则符合入组资格。
-血小板计数≥75×10^9/L。
-总胆红素(TBL)≤1.5 ×正常上限(ULN)，或在有文件证明的 Gilbert综合征(高未结合胆红素血症)时≤3 × ULN。
-丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）≤2.5×ULN。
-根据FDA指南（FDA，2020），Cockcroft-Gault测定的估计肾小球滤过率或估计肌酐清除率≥30 mL/min。
10.所有患者必须提供存档FFPE肿瘤组织样本。如患者未接受任何新辅助治疗，则最好是提供根治手术期间采集的肿瘤样本（尽管可接受在初始诊断检查期间采集的肿瘤样本）。如患者已接受新辅助治疗，则需要提供在初始诊断检查期间收集的肿瘤样本。
11.如女性患者有生育能力，则筛选期间高度敏感的血清妊娠试验结果必须为阴性，且需同意在研究期间和camizestrant末次给药后的 28 天内采用高效避孕方法来预防妊娠，或者必须在筛选时通过符合以下其中一项标准试验来证明其没有生育能力：
（i）自然停止正常月经至少连续 12 个月，无其他病理或生理原因，包括既往化疗。
（ii）既往全子宫切除术、双侧手术卵巢切除术或双侧输卵管切除术。
12.具有生育能力的女性患者的未经绝育的男性伴侣必须从筛选至整个研究期间使用男用避孕套加杀精剂（在未批准杀精子剂的国家仅使用避孕套），直到camizestrant末次给药后 28 天。打算与有生育能力的女性伴侣发生活跃性行为的男性患者必须经手术节育或在从筛选起的整个研究期间和药物洗脱期（camizestrant末次给药后6个月）使用可接受的避孕方法，以防止伴侣怀孕。男性患者不得在上述期间捐献或储存精子。
13.患者能够吞咽口服药物。

1.无法手术的局部晚期乳腺癌或远处转移（包括对侧腋窝淋巴结）的患者。
2. 患者在接受新辅助治疗后获得病理完全缓解（ypT0/ypTis ypN0）。
3. 患者有任何其他肿瘤病史（除外非黑色素瘤皮肤癌，或宫颈原位癌，或根据研究者的判断认为复发风险非常低[例如，已接受手术治疗的甲状腺乳头状癌]），除非从随机分配之日起至少5年内完全缓解且未接受任何治疗。
4. 有既往浸润性乳腺癌病史的患者将被排除。浸润性乳腺癌诊断前≥5 年仅通过局部区域治疗的同侧导管原位癌（DCIS）或在任何时间接受局部区域治疗的对侧DCIS 是允许的。接受ET 治疗的DCIS 患者（同侧或对侧）必须在浸润性乳腺癌诊断前≥5 年完成ET。有不典型增生史的患者符合入组资格，但如果其接受了ET，则ET 应在浸润性乳腺癌诊断前≥5 年完成。
5. 有证据显示患有任何严重或不受控制的系统性疾病，导致研究者认为患者不适合参与研究或会影响患者对方案的依从性。
6. 研究者认为会妨碍研究治疗药物的充分吸收、分布、代谢或排泄的慢性胃肠道疾病、无法吞咽配方产品或既往重大肠道切除。
7. 心脏症状、操作或检查结果如下：
（a）原因不明的晕厥（随机分配前6个月内）、或持续性症状性低血压或收缩压＜90 mm Hg的持续性无症状性低血压。
（b）二度和三度心脏传导阻滞，或有临床意义的窦性停搏或窦房传导阻滞。不排除使用起搏器或药物控制的房颤患者。
（c）已知左心室射血分数<50%，且伴有心力衰竭NYHA分级≥2级。
（d）伴有潜在QT延长效应的未经治疗的电解质异常，包括血清/血浆钾、镁和钙低于正常下限。注：筛选期间可将电解质异常纠正至正常范围内。
（e）筛选时进行的心电图中确定平均静息QTcF间期＞480 ms。先天性长QT 综合征、直系亲属长QT 综合征家族史或一级亲属40 岁以下不明原因猝死。
（f）正在服用降低心率合并药物，或有卒中、冠心病或心律失常病史的患者，静息心率始终＜50 bpm；。筛选期间允许重复测量。
（g）未控制的高血压。尽管进行了最佳医疗管理 ，但收缩压>160 mmHg，舒张压>90 mmHg。高血压患者可能可参与研究，但血压必须在基线时得到充分控制。
（h）在过去6个月内经历过以下任何手术或情况：冠状动脉旁路移植术、血管成形术、血管支架、任何其他结构性心脏病干预（例如，心脏瓣膜修复或置换手术或经导管瓣膜治疗）、严重主动脉返流（3级和4级）、心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管意外，或短暂缺血性发作。
8. 辅助ET首次给药已超过5年（+3个月），无论是否漏服。
9. 患者正在同时接受外源性生殖激素治疗（例如，避孕药、激素替代治疗、激素性 IUD或醋酸甲地孕酮）或针对非癌症相关病症的非局部激素治疗（例如激素替代治疗）。注：如所有非激素方案均已用尽，可采用阴道局部雌激素治疗。注：如果在随机分配后8周内取出激素性 IUD，则植入激素性 IUD的患者有资格参加研究。
10. 除双膦酸盐类药物（例如，唑来膦酸）或 RANKL 抑制剂（例如，地舒单抗）外，同时进行任何方案中未规定的抗癌治疗。
11. 随机分配2周内有重大手术或严重创伤。
12. 接受过以下治疗的患者：
（a）首次给药前2周内：已知为细胞色素P450（CYP）3A4/5强抑制剂/强诱导剂、敏感的CYP2B6底物和属于CYP2C9和/或CYP2C19底物的药物或草药补充剂（例如，治疗指数窄的药物[即华法林（和其他香豆素衍生的维生素K拮抗剂抗凝剂]和苯妥英）（见附录H 1）。
（b）在表16所示的时间范围内，使用已知可延长QT间期和具有已知TdP风险的药物（见附录H 1）。
13. 既往接受过camizestrant、研究用SERD/研究用内分泌药物或氟维司群治疗。
14. 本研究中曾接受过随机分配。
15. 不允许同期参加或既往参加过使用阿斯利康判定为在医学或科学上与本研究不相容的研究治疗或试验性医疗器械的另一项治疗性临床试验（例如，CAMBRIA-2）。在与医学监查员协商后，允许参加包括非干预性临床研究在内的其他研究。
16. 患者已知对camizestrant活性或非活性辅料或化学结构或类别与camizestrant相似的药物过敏。在绝经前/围绝经期女性和男性患者中，已知对LHRH激动剂或其任何辅料过敏，从而阻碍患者接受任何LHRH激动剂。
正在接受LHRH激动剂的患者注意事项：
● 存在未确诊的阴道出血的女性患者将被排除。
17. 目前妊娠（血清妊娠试验阳性）或哺乳。
18. 参与研究的规划和/或实施（适用于阿斯利康工作人员和/或研究中心工作人员或这些中心成员的亲属）。
19. 患者不太可能遵守研究程序、限制和要求，研究者判断认为患者不应参与研究。