FCN-159片在儿童难治/复发性朗格罕细胞组织细胞增生症中的II期临床试验

1.年龄2-16 岁（含）。
2.经中心实验室组织学确诊的LCH 患者。
3.能提供足够数量的肿瘤组织标本和外周血用于以下生物标志物的中心实验室检测：包括但不限于ERBB3、BRAF、ARAF、HRAS、KRAS、NRAS、MEK（MAP2K1 和MAP2K2）及其他MEK 上游基因。若患者无法提供组织标本，可接受当地实验室的MAPK信号通路基因检测结果。
4.既往至少经过一线系统治疗，一线系统治疗定义为至少包含长春花碱（VBL）和糖皮质激素治疗超过2周。VBL可用长春新碱（VCR）或长春地辛（VDS）代替。
5.难治/复发性LCH定义为存在以下情况之一者：
a.既往治疗无效，即经系统治疗至少2周后评估危险器官无好转，或整体评估为AD-进展或AD-混合；
b.既往治疗过程中血浆游离突变基因持续不转阴（连续2次检测）或停药后复阳；
c.合并中枢神经系统受累经治疗后评估中枢无好转；
d.存在骨髓受累和/或合并噬血细胞综合征（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）；
e.既往治疗好转或痊愈后再次出现病情活动。
6.患者必须从所有先前的抗肿瘤治疗的急性毒性效应中恢复，并且所有相关毒性≤1级（脱发和耳毒性除外）。
7.预期生存期至少3个月。
8.Lansky（≤15岁）和Karnofsky（≥16岁）体能得分≥50%。
9.患者或其法定监护人能够理解和自愿签署书面知情同意书。
10.对于育龄期女性，在开始给药前7天内血清人绒毛膜促性腺激（HCG）妊娠试验阴性。
11.对于有生育能力的患者：患者应同意在治疗期间及研究治疗末次给药后至少90天内进行有效避孕，接受双重屏障式避孕法，避孕套，口服或注射避孕药，宫内节育器等避孕方法。男性患者应同意在最后一次给药后至少90天内避免捐献精子。
12.足够的骨髓功能：未输血、血制品、未使用粒细胞集落刺激因子的情况下，中性粒细胞绝对值≥1.0×109/L，血红蛋白≥90g/L，血小板≥75×109/L，由于疾病本身导致的血细胞减少低于这些阈值的患者，可根据研究者综合判断病情后考虑入组。
13.足够的肝肾功能：基于年龄血清总胆红素≤1.5×正常值上限（Upper limit normal，ULN），具有Gilbert综合征的患者或发生肝脏侵犯，则为≤5×ULN；天冬氨酸转氨酶（Aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸转氨酶（Alanine aminotransferase，ALT）、碱性磷酸酶（AKP）≤2.5×ULN，若发生肝脏侵犯，则≤10×ULN；白蛋白≥3g/dL；患者肌酐清除率或同位素GFR≥50ml/min/1.73m2或基于年龄的血清肌酐（年龄≤5岁，最大血清肌酐0.8 mg/dL；5岁＜年龄≤10岁，1.0 mg/dL；10岁＜年龄≤15岁，1.2 mg/dL；年龄＞15岁，1.5 mg/dL）。原发病导致的肝肾功能损害可根据研究者综合判断后入组。
14.凝血功能：国际标准化比值（INR)及活化部分凝血活酶时间（APTT)≤1.5ULN。

1.既往接受过如下治疗之一的患者：
a.开始研究药物治疗前4周或< 5个半衰期（以较短者为准）内接受过针对LCH的化疗、靶向治疗、免疫治疗、生物治疗或草药抗肿瘤治疗。
b.开始研究药物治疗前7天内使用促进血小板或白细胞数量或功能的生长因子。
c.开始研究药物治疗前4周内，接受过放射治疗，大手术治疗（包括开颅、开胸、开腹、开发性骨或关节手术等）。
d.开始研究药物治疗前4周内，参加过其他干预性临床试验的患者。
e.既往使用过MEK 1/2抑制剂治疗（既往MEK抑制剂治疗NAD或AD好转，停药后复发的患者可以纳入）。
f.对于脑肿瘤（颅内肿块）患者，在开始研究药物治疗前7天内使用过抗凝剂。
g.允许在入组前一个月泼尼松治疗<0.5mg/kg/天（或等效剂量的其他皮质类固醇），但必须在开始研究药物治疗前14天停止。在入组前，接受皮质类固醇治疗脑水肿的脑病灶患者必须在14天内保持稳定剂量。允许因原发病累及垂体导致垂体功能低下患者的激素替代治疗。
2. 仅有垂体受累的LCH患者。
3. 患者有其他恶性肿瘤病史或同时患有其他恶性肿瘤（不包括治愈的非黑色素瘤皮肤基底细胞癌、乳腺原位癌或宫颈原位癌等）。
4. 未控制稳定的高血压（有药物治疗的情况下）：血压（BP）大于或等于同年龄、身高和性别的第95个百分位。
5. 患者存在吞咽困难，活动性消化系统疾病，吸收不良综合症，或其他影响研究药物服用吸收的情况。
6. 既往或目前有视网膜静脉阻塞（RVO）、视网膜色素上皮剥离（RPED）、青光眼及其他有意义的异常眼科检查结果。
7. 心脏功能或合并疾病符合下述情况之一将排除：
a.筛查期在研究中心进行3次12导联心电图（Electrocardiogram，ECG）测量，根据采用仪器的QTcF公式计算三次平均值，QTcF>470毫秒；存在QTcF延长危险因素的患者，如无法纠正的低钾血症、遗传性长QT综合征；或接受延长QTcF间期的药物（主要是Ia、Ic、III类抗心律失常药物）；
b.美国纽约心脏病学会（New York Heart Association，NYHA）分级≥2级的充血性心力衰竭；
c.具有临床意义的心律失常，包括但不限于完全性左束支传导异常，II度房室传导阻滞；
d.已知并发有临床意义的冠心病、心肌病，严重瓣膜病；
e.超声心动图检查显示左室射血分数（LVEF）＜50%。
8. 伴活动性细菌、真菌或病毒感染，包括活动性乙型肝炎（乙肝病毒表面抗原阳性且乙肝病毒DNA超过1000 IU/ml或符合研究中心诊断活动性乙肝感染标准）或丙型肝炎（丙肝病毒RNA阳性），人免疫缺陷病毒感染（HIV阳性）。
9. 已知对研究药物，其它MEK1/2抑制剂或其辅料过敏。
10. 已知肿瘤组织基因检测存在MAP2K1 exon3 p.98-110（编码β3-αc环结构域）缺失型（del）或缺失插入型（delins/indels）突变的患者。
11. 研究者认为会妨碍参与研究或无法依从安全性要求的具有临床意义的情况。