CC-99282单独口服给药或联合抗淋巴瘤药物给药的一项开放性、I/II期剂量递增（A部分）和剂量扩展（B部分）研究

1.受试者签署知情同意书（ICF）时年龄≥18岁
2.在进行任何研究相关的评估/程序之前，受试者必须理解并自愿签署ICF
3.受试者愿意并能够遵守研究访视计划和其他方案要求
4.受试者有NHL病史（包括DLBCL、FL、MZL、MCL和PCNSL），并且疾病为复发性或难治性：
a. 对于R/R DLBCL（新发）和FL 3b受试者：既往接受过至少2线治疗，或既往至少1线标准治疗失败且不适合SCT。
b. 对于R/R DLBCL（转化淋巴瘤）受试者：既往至少接受过2线治疗，其中转化后必须至少接受过1种治疗，且受试者不适合接受高剂量化疗和后续自体SCT。
c. 对于入组tafasitamab队列的R/R DLBCL和FL 3b受试者：接受过1至3种全身治疗方案（至少1种抗CD20治疗），并且不适合接受高剂量化疗和后续自体SCT。
d. 对于入组利妥昔单抗队列的R/R FL受试者：既往接受过至少一线含抗CD20治疗的治疗，并且入组时根据研究者的评估符合治疗标准。对于入组tafasitamab队列的FL 3b级受试者：接受过1至3种全身治疗方案（至少1种抗CD20治疗），并且不适合接受高剂量化疗和后续自体SCT。
e. 对于入组obinutuzumab或valemetostat队列的R/R FL受试者：既往接受过至少2线治疗，并且入组时根据研究者的评估符合治疗标准。对于B部分中入组tafasitamab队列的FL 3b级受试者：接受过1至3种全身治疗方案（至少1种抗CD20治疗），并且不适合接受高剂量化疗和后续自体SCT。
f. 对于B部分中的R/R MCL受试者：既往接受过至少2线治疗。受试者必须在至少一种含BTK抑制剂的方案治疗中出现进展或难治。
g. 对于B部分中的R/R PCNSL受试者：既往接受过至少2线治疗且受试者神经系统症状稳定。
h. 对于B部分中的MZL受试者：既往接受过至少2线治疗。
5.受试者必须有可测量病灶：
a. 定义为对于氟脱氧葡萄糖（FDG）亲和性疾病，至少有一处FDG亲和性病灶，以及计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）的横断面成像显示有一个二维可测量病灶，且至少有一个病灶的横径>1.5 cm，依据NHL Lugano分类（Cheson，2014）定义
可测量病灶既往未进行辐照
b. B部分中PCNSL受试者必须具有基于国际标准化研讨会关于原发性CNS淋巴瘤基线评价和缓解标准（Abrey，2005）疾病客观可测量、脑脊液（CSF）细胞学（仅针对软脑膜疾病），或玻璃体抽吸细胞学和/或视网膜照片（针对眼部淋巴瘤，如有临床指征）疾病
6.受试者同意使用福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的存档肿瘤组织，无论是肿瘤块还是切片/固定标本，如果该组织是在过去一年内采集，并用于替代PD的筛选活检。
7.对于参与A部分的受试者，受试者同意并且其肿瘤可在筛选期进行肿瘤活检或FNA，并可在第1周期进行FNA；对于B部分，受试者同意并且其肿瘤可在筛选期和第1周期进行配对肿瘤活检（参见第6.6节和第6.2.10节）。
8.受试者的美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状况评分为0、1或2。
9.9.受试者必须具有以下实验室值：
a. 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5 × 109/L或有骨髓受累记录时≥1 × 109/L
b. 血红蛋白（Hgb）≥8 g/dL
c. 血小板（plt）≥75 × 109/L或有骨髓受累记录时≥50 × 109/L
d. 天门冬氨酸氨基转移酶/血清谷草转氨酶（AST/SGOT）以及丙氨酸氨基转移酶/血清谷丙转氨酶（ALT/SGPT）≤2.5 × 正常值上限（ULN）
e. 血清胆红素≤1.5 × ULN，例外：对于Gilbert综合征≤2.0 × ULN
f. 使用Cockcroft-Gault公式或直接通过24小时尿液收集法或使用肾脏病饮食改良（MDRD）公式估算的血清肌酐清除率＞30 mL/min。对于队列G和H，使用Cockcroft-Gault公式或直接通过24小时尿液收集法或使用肾脏病饮食改良（MDRD）公式估算的血清肌酐清除率≥45 mL/min。
g. 国际标准化比值（INR）<1.5 × ULN以及部分凝血活酶时间（aPTT）<1.5 × ULN（对于未接受治疗的受试者）。注：在入组前3个月因血栓栓塞事件接受治疗的受试者，只要正在使用稳定的华法林、低分子量肝素或其他获批的治疗性抗凝或抗血小板治疗方案进行抗凝治疗，即合格。
10.受试者必须同意不在接受CC-99282期间、给药暂停期间以及末次CC-99282给药后至少28天内献血。
11.1有生育能力的女性（FCBP）必须遵守妊娠预防计划要求（附录I），包括：
a. 承诺真正禁欲，避免异性性接触（必须每月审查并记录），或者同意使用并能够使用至少2种有效的避孕方法（口服、注射或植入式激素类避孕药#；输卵管结扎；宫内节育器；含杀精剂的屏障避孕法；或伴侣输精管切除），必须包括一种高效方法和一种额外（屏障）方法，从开始CC-99282给药之前至少28天签署ICF开始并贯穿于整个研究过程，以及
？CC-99282末次给药后28天内，
？利妥昔单抗末次给药后一年内，
？Valemetostat末次给药后3个月内，
？Obinutuzumab末次给药后18个月内，
？Tafasitamab末次给药后3个月内，
和
b. 开始CC-99282给药之前，经研究者确认有2次妊娠试验为阴性：
？筛选时（第1周期第1天之前10至14天）血清妊娠试验为阴性（灵敏度至少25 mIU/mL）
？第1周期第1天研究治疗开始前24小时内由研究者判定血清或尿液妊娠试验为阴性（注意，如果筛选期血清妊娠试验在前24小时内进行，则该试验可用作第1天研究治疗前所需的试验）。
c.CC-99282末次给药后28天内以及valemetostat末次给药后3个月内避免妊娠。
d.同意在研究期间以及研究治疗结束后持续进行妊娠试验。这同样适用于真正禁欲并避免异性性接触的受试者。
e.同意在接受CC-99282期间不捐献卵子，直到停药后28天。
f.从筛选开始，在整个研究治疗期间以及valemetostat末次给药后至少3个月内，不捐献卵子或出于自己使用的目的而取卵。
g.同意在CC-99282或valemetostat治疗期间不进行哺乳或提供母乳，直到CC-99282停药后28天和valemetostat末次给药后3个月。
12.男性必须遵守妊娠预防计划要求（附录I），包括真正禁欲*（必须每月审查）或同意在与妊娠女性或FCBP发生性接触时使用避孕套（建议使用乳胶避孕套），并且从签署ICF之日起，在参与研究期间、给药中断期间以及停用CC-99282后至少28天内避免使伴侣怀孕，即使已成功接受了输精管切除术。
a. 男性必须同意在CC-99282治疗期间不捐献精液或精子，直到停药后至少28天。
b. 男性从筛选开始，在整个研究治疗期间以及valemetostat末次给药后至少3个月内，不冷冻或捐献精子。
c. 女性伴侣有生育能力的男性必须在valemetostat治疗期间以及末次给药后3个月内使用有效的避孕措施。

1.受试者有导致其无法参与研究的任何严重病症、实验室异常或精神疾病
2. 受试者存在若参与本研究可使其处于不可接受的风险的任何疾病（包括活动性或未受控制的感染）或实验室异常。
3. 受试者患有任何影响研究数据解释能力的疾病
4. 受试者预期寿命≤2个月
5. 受试者的侵袭性淋巴瘤复发，需要立即接受细胞减灭治疗以避免潜在危及生命的后果（如由于肿瘤位置）
6. 受试者在开始试验用药品给药前≤5个半衰期或4周（以较短者为准）内接受过全身抗癌治疗（已批准或研究性）。
a. B部分tafasitamab队列排除既往接受过tafasitamab治疗的患者
b. B部分valemetostat队列排除既往接受过EZH抑制剂治疗的患者
7. 受试者在开始试验用药品给药前≤4周内接受过既往CAR-T或其他T细胞靶向治疗（已批准或研究性）。
8. 受试者在开始试验用药品给药前≤4周内接受过CRBN调节药物（如来那度胺、avadomide/CC-122、泊马度胺、CC-99282）治疗
9. 受试者为妊娠或哺乳期女性，或打算在研究参与期间怀孕
10. 受试者有疾病症状性CNS受累（不适用于B部分的PCNSL受试者）
11. 尽管接受药物治疗，但存在美国国立癌症研究所（NCI）不良事件通用术语标准（CTCAE）≥2级的持续性腹泻或吸收不良。
12. 存在NCI CTCAE ≥2级的周围神经病变。
13. 受试者正在接受慢性全身性免疫抑制治疗或皮质类固醇（如泼尼松或等效药物，过去14天内每天不超过10 mg）或受试者患有临床显著的移植物抗宿主病（GVHD）。
a. 允许吸入性皮质类固醇稳定治疗
b. 允许使用外用类固醇治疗持续的皮肤或眼部GVHD
c. B部分中，PCNSL患者可以使用糖皮质激素，但必须在第1周期第1天之前接受稳定剂量持续7天
14. 受试者心功能受损或有临床显著心脏疾病，包括以下任何一种：
a. 通过多门控采集扫描（MUGA）或超声心动图（ECHO）测定的左心室射血分数（LVEF）<45%
b. 左束支或双束支传导完全阻滞
c. 先天性长QT间期综合征
d. 持续性或有临床意义的室性心律失常
e. 筛选期心电图（ECG）QTcF≥470 ms（除队列G和H以外的其他队列基于单次ECG检查值；仅队列G和H基于三次重复记录的平均值）
f. 开始前≤3个月内有不稳定性心绞痛或心肌梗死
15. 受试者在开始试验用药品给药前≤3个月内接受过自体SCT。如果受试者在开始试验用药品给药前>3个月接受过自体SCT，则任何治疗相关毒性未缓解（>1级）
16. 受试者在开始试验用药品给药前≤6个月接受过标准或减低剂量预处理的同种异体SCT。如果受试者在开始试验用药品给药前>6个月接受过同种异体SCT，则任何治疗相关毒性未缓解（>1级）
17. 受试者在开始试验用药品给药前≤2周内接受过大手术。受试者近期手术的任何临床显著影响必须已恢复
18. 开始试验用药品给药前1个月内接受过放射治疗
19. 已知受试者感染人类免疫缺陷病毒（HIV）
20. 已知受试者感染慢性活动性乙型或丙型肝炎病毒（HBV/HCV）
21. 受试者有并发第二癌症病史，需要积极、持续的全身治疗
22. 同时使用强效CYP3A4/5调节剂
23. 入组valemetostat队列的受试者的排除标准：
a） 在valemetostat首次给药开始前7天至valemetostat末次给药期间同时使用强效或温和的CYP3A诱导剂（见第8.2节）。
b） 在valemetostat首次给药开始前3天至valemetostat末次给药期间，受试者食用过葡萄柚、葡萄柚产品、酸橙（包括酸橙食品和饮料以及葡萄柚或含葡萄柚的食品或饮料）。
24. 已知受试者对试验用药品或试验用药品的组分（利妥昔单抗、obinutuzumab、tafasitamab、tazemetostat）存在超敏反应。
25. 对于纳入B部分队列并将接受利妥昔单抗或obinutuzumab给药的受试者，受试者有进行性多灶性白质脑病（PML）病史。
26. 受试者既往有任何间质性肺疾病（ILD）病史。
27. 受试者在开始研究治疗前的3个月内发生过一次非感染性肺炎发作。