Capivasertib+CDK4/6抑制剂+氟维司群作为晚期/转移性HR+/HER2-乳腺癌治疗方案的Ib/III期研究

1.能够签署知情同意书，包括遵守ICF和本临床研究方案（CSP）中列出的要求和限制。
2.进行任何必需的研究特定程序、采样和分析前，需签署书面ICF并注明日期。
3.在采集用于遗传和/或生物标志物分析的可选样本之前，应签署可选基因和/或生物标志物知情同意书并注明日期。应在最终筛选时签署该知情同意书。如果出于任何原因在最终筛选时未采集这些样本，则可在治疗后/疾病复发随访访视之前的任何时间采集。
注：如果受试者拒绝参与可选的探索性遗传研究和/或可选的生物标志物研究，不会受到任何处罚或利益损失。受试者仍可参加本研究的其他各部分。
4.筛选时受试者的年龄须同时满足≥18岁且超过当地国家特定的法定成年年龄。
5.具有出现复发或进展的影像学或临床证据，或对上次/当前治疗不耐受的转移性或局部晚期疾病；局部晚期疾病无法接受以治愈为目的切除（接受研究药物治疗出现潜在肿瘤降期后认为适合接受手术或消融术的受试者不符合入选标准）。
6.根据美国临床肿瘤学会和美国病理学家学会指南，采用最新的（原发性或转移性）肿瘤样本经组织学确诊为HR+/HER2-乳腺癌（Hammond et al 2010；Wolff et al 2018）。为了符合HR+疾病的要求，患者的乳腺癌必须表达ER，伴或不伴孕激素受体的共表达。因此，肿瘤必须满足以下条件：
(a) ER+定义为≥1%的肿瘤细胞使用免疫组化（IHC）法对ER染色呈阳性，或如果无法获取百分比，则要求Allred IHC评分≥3/8，
(b) 孕激素受体阳性定义为，≥1%的肿瘤细胞使用IHC法对孕激素受体染色呈阳性，或如果无法获取百分比，则要求Allred IHC评分≥3/8；或孕激素受体阴性定义为，<1%的肿瘤细胞使用IHC法对孕激素受体染色呈阳性，或如果无法获取百分比，则要求Allred IHC评分≤2/8；或孕激素受体状态未知，和
(c) HER2-定义为，IHC强度为0或1+，或IHC强度为2+且原位杂交（ISH）显示无扩增证据。
7.良好的器官和骨髓功能，定义如下。若首次给药前14天内接受了输血、输注或生长因子支持，则不满足标准“a”、“b”和“c”。
(a) 血红蛋白≥9.0 g/dL。注：任何输血必须在血红蛋白测定值≥9.0 g/dL（≥5.59 mmol/L）前>14天进行。
(b) 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L。
(c) 血小板计数≥100×109/L。
(d) 总胆红素（TBL）≤1.5×正常值上限（ULN），或存在Gilbert综合征（高非偶联胆红素血症）记录时，总胆红素<3×ULN。
(e) 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN；受试者若具有肝转移，允许ALT和AST≤5×ULN。
(f) 通过Cockcroft-Gault（使用实际体重）计算的肌酐清除率（CrCL）>50 mL/min；
8.受试者应具有口服和吞咽药物的能力
9.东部肿瘤协作小组（ECOG）/世界卫生组织（WHO）体能状态评分为0或1。
10.预期寿命≥12周。
11.成年女性（绝经前/围绝经期/绝经后女性）以及成年男性：
(a) 适合接受LHRH激动剂治疗的绝经前女性（和围绝经期女性，即不符合下文定义的绝经后标准）以及男性可入选本研究。受试者应在第1周期第1天时使用，或在此之前开始使用LHRH激动剂进行联合治疗，且必须同意在研究期间持续接受LHRH激动剂治疗。
(b) 至少满足以下标准之一的定义为绝经后女性：
o 年龄≥60岁
o 既往双侧输卵管切除术
o 筛选时年龄<60岁且闭经<12个月（连续），并且卵泡刺激素（FSH）和雌二醇检查结果在当地实验室规定的绝经后范围内
o 年龄<60岁且闭经≥12个月（连续）注：筛选时年龄<60岁且因化疗导致闭经≥12个月的女性，应接受FSH和雌二醇检查，如果FSH和雌二醇检查结果均在当地实验室规定的绝经后范围内，则应根据美国国家综合癌症网络（NCCN）和/或当地指南，连续重复检查FSH和雌二醇以确保处于绝经后状态。由于氟维司群与雌二醇结构相似，芙仕得可干扰由免疫法测定的雌二醇值，导致错误认为雌二醇水平升高（FASLODEX SmPC）；应遵循当地指南进行判断。
注：接受卵巢功能抑制（OFS）治疗的受试者的月经状态无法确定。如果正在使用OFS的受试者进入研究，其必须在研究治疗期间维持使用LHRH激动剂。
注：如果在筛选时或研究期间的任何时间发现女性并未绝经，则必须开始使用LHRH激动剂和适当的避孕措施（附录 G）。
12.受试者不得处于哺乳期，并且有生育能力的女性（绝经前和围绝经期女性）在开始给药前的妊娠试验结果必须为阴性。
未完全禁欲（即，在研究干预相关的整个风险期内避免异性性交）且计划与未节育的男性伴侣进行活跃性生活的有生育能力妇女，必须使用一种高效的避孕方法（表28），并结合屏障法（男用避孕套、女用避孕套、宫颈帽、带杀精剂的子宫帽或带杀精剂的避孕海绵）。从进入研究开始并在整个给药治疗持续时间内，直至全身暴露结束（氟维司群末次给药2年后，或capivasertib末次给药4周后，或CDK4/6i [哌柏西利、瑞波西利或阿贝西利]末次给药3周后，以后发生者为准），均应持续采用此避孕方法。注：始终遵循全身暴露时间最长的药物的避孕要求，即使该药物不是最后一种终止的治疗。
13.未绝育的男性受试者（包括通过除双侧睾丸切除术以外的其他方法[如，输精管切除术]进行绝育的男性）若有意与具有生育能力的女性伴侣发生性行为，则从进入研究开始并在整个研究持续时间内，直至全身暴露结束（氟维司群末次给药2年后，或capivasertib末次给药16周后，或哌柏西利末次给药14周后，或瑞波西利或阿贝西利全身暴露结束[5个半衰期]后再加90天，以后发生者为准），期间均必须使用一种可接受的避孕方法，如男性避孕套加杀精剂（杀精剂未获批使用的国家仅使用避孕套））（见附录 G）。注：始终遵循全身暴露时间最长的药物的避孕要求，即使该药物不是最后一种终止的治疗。如果男性受试者未来有生育打算，建议在开始研究治疗前进行精子冷冻。
注：男性受试者的（有生育能力的）女性伴侣也必须在该时间段内采取高效避孕方法（见附录G 3）。
14.根据当地研究者评估，受试者必须能够接受氟维司群，以及哌柏西利或瑞波西利（至少其中一种）治疗。
15.受试者曾接受（新）辅助内分泌治疗（单药或联合用药），并应具有（新）辅助内分泌治疗（他莫昔芬、AI或口服SERD）期间或结束后12个月内乳腺癌出现复发或进展的影像学证据。
16.在影像学肿瘤评估中，受试者必须：
(a) 至少存在1处既往未接受过放疗的病灶，病灶在基线时采用计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）可准确测量其长径≥10 mm（淋巴结除外，其短轴必须≥15 mm），并且适合准确的重复测量，或
(b) 在不存在上述规定的可测量病灶的情况下，至少存在1处可通过CT或MRI评估的溶骨性或混合性（溶骨性+硬化性）骨病灶；不存在可测量病灶且仅存在硬化性/成骨性骨病灶的受试者不符合合格性标准。
17.同意提交并提供必须采集的FFPE肿瘤样本进行中心检测。首选取自随机分配前最近采集的肿瘤样本（原发性或复发性癌症）的FFPE组织块。如果无法提供上述组织块，则提供30张（至少20张）新切的未染色连续肿瘤切片。新一代测序（NGS）分析组织要求见诊断检查手册。在本研究的III期部分，必须在随机分组前完成当地病理学QC，以确保样本适用于NGS分析。注：中国的肿瘤样本采集将遵循当地监管批准的结果执行。
18.根据实验室手册要求，必须提供筛选期血样并使用试验性ctDNA检测对其进行中心检测。将根据PIK3CA/AKT1/PTEN状态对受试者进行分层。

1.其他原发恶性肿瘤病史，但以下情况除外：经根治的恶性肿瘤，研究干预治疗首次给药前≥2年无已知活动性疾病且潜在复发风险较低。例外情况包括已接受潜在根治性治疗的宫颈原位癌、I期子宫内膜样子宫癌或非黑色素瘤皮肤癌（即皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌）。
2. 在研究治疗开始前2周内接受过放疗
3. 在研究干预治疗首次给药前4周内接受过大手术或发生重大创伤性损伤，或者预期研究期间需要接受大手术。
4. 既往抗癌治疗导致>CTCAE 1级的未消退不良反应，脱发除外。发生1级贫血或中性粒细胞减少症的受试者仅在未接受生长因子治疗或输血的情况下才可入组。向阿斯利康临床团队咨询后，发生预计不会因研究干预治疗而加重的不可逆毒性（如听力损失或外周感觉神经病）的受试者可进入研究。
5. 脊髓压迫、脑转移或软脑膜转移，除非这些病灶在研究治疗开始前至少4周内已得到根治性治疗（如放疗、手术）、临床稳定、无需使用类固醇治疗转移相关症状。
注：允许使用类固醇治疗/预防放疗后遗症，但应使用最低有效剂量。
6. 筛选时符合以下任何心脏功能标准：
(a) 平均静息校正后QT间期（QTcF）：
(i) 接受哌柏西利治疗的受试者：从3次连续（重复三次）ECG获得的平均QTcF ≥ 470 ms
(ii) 接受瑞波西利治疗的受试者：从3次连续（重复三次）ECG获得的平均QTcF ≥ 450 ms
(iii) 接受阿贝西利治疗的受试者（仅Ib期）：从3次连续（重复三次）ECG获得的平均QTcF ≥ 470 ms
(b) 心脏节律、传导或形态方面任何具有临床意义的异常（包括但不限于：完全左束支传导阻滞，二至三度房室传导阻滞、无起搏器时具有临床意义的心动过缓（HR < 50 bpm）或无起搏器时的病窦综合症）。
(c) 存在任何增加QTc间期延长风险或心律失常事件风险的因素，例如心力衰竭、具有临床意义的左心室肥大、电解质紊乱（钾 [特别是低钾血症]、镁、钙和磷；电解质紊乱校正后可允许参与研究）、潜在尖端扭转性室性心动过速（TdP）、先天性长QT综合征、长QT综合征或40岁以下的不明原因猝死家族史。
(d) 在6个月内接受一下操作或出现以下疾病：冠状动脉搭桥术、血管成形术、血管支架置入、心肌梗死、不稳定型心绞痛、纽约心脏病学会（NYHA）≥2级的充血性心力衰竭
(e) 未受控制的低血压 - 收缩压（SBP）< 90 mmHg和/或舒张压（DBP）< 50 mmHg。
(f) 未受控制的高血压 – SBP > 160 mmHg和/或DBP > 100 mgHg
(g) 超声心动图（或多重门控采集[MUGA]扫描，若无法进行超声心动图检查或结果不确定）测得的心脏射血分数不在研究中心设定的正常范围内或<50％（以较高者为准），除非研究者认为病情稳定且无临床意义。
7. 有症状性或需要治疗（CTCAE 3级）的心律失常病史（多源性室性期前收缩、二联律、三联律、室性心动过速）、症状性或治疗后未受控制的房颤，或者无症状性持续性室性心动过速。根据研究者的判断，并咨询心脏病专家后（推荐），可允许通过药物控制房颤或通过起搏器控制心律失常的受试者参与研究。不允许使用可引起QTc间期延长的抗心律失常药物（I类或III类）。
8. 筛选时出现以下任何一项定义的具有临床意义的葡萄糖代谢异常：
(a) 需要胰岛素治疗的I型糖尿病或II型糖尿病受试者
(a) HbA1c ≥ 8.0%（63.9 mmol/mol）
9. 难治性恶心和呕吐、吸收不良综合征、既往重大的肠切除术、或慢性胃肠道疾病和其他阻碍任何IMP吸收、分布、代谢或排泄的情况。
10. 接受阿贝西利治疗的受试者（仅适用于Ib期）：研究者认为可能导致腹泻的可能性或严重程度出现具有临床意义的增加的任何合并症。已知凝血异常（如出血体质）或抗凝剂治疗妨碍肌内注射氟维司群。
11. 既往接受过同种异体骨髓移植或实体器官移植。
12. 严重的未受控制的免疫缺陷综合征。
13. "根据研究者判断，具有任何严重或未受控制的全身性疾病的证据，包括未受控制的高血压，或包括乙型肝炎、丙型肝炎和未控制的人免疫缺陷病毒（HIV）在内的活动性感染。请参见WHO指南中对于乙型和丙型肝炎活动性感染的定义（https://www.who.int/publications/i/item/9789241549981）。无需进行慢性疾病筛查。HIV感染者必须符合以下指标要求：
(a) CD4+T细胞计数 ≥ 350个细胞/mL且HIV病毒载量 < 400拷贝/mL；两个指标均必须在开始研究治疗之前4周内以及在接受当前抗逆转录病毒治疗（ART）方案期间进行检查。
(b) 前12个月内有机会性感染史。
(c) ART > 4周（以确保可耐受ART，并确保其毒性与研究药物的毒性互不混淆）。如果受试者未接受ART治疗，且认为其不适合开始ART治疗，请咨询阿斯利康医学团队。
(d) 禁用的合并用药清单（包括一些HIV抗逆转录病毒药物）请参见附录 I。"
14. 活动性结核病感染（临床评估可包括临床病史、体格检查和影像学结果，或当地临床实践进行的结核检测）。无需进行结核病筛查。
15. 对任何IMP或化学结构或类别与任何IMP相似药物的活性或非活性辅料有超敏反应史。
16. 有可能会妨碍理解或提供知情同意的失智、精神状态改变或任何精神疾病证据。
17. 可能影响结果解读、使受试者治疗并发症风险增加或影响获取知情同意书的任何疾病、代谢功能紊乱、体格检查结果或临床实验室检查结果，研究者认为根据上述疾病或结果可合理推测出某种禁止使用研究药物的疾病或病症。
18. 在研究治疗首次给药前5个半衰期内使用已知会显著延长QT间期的药物以及与TdP相关的药物。
19. 无法遵守第6.5.2节中所述的注意事项和限制。
20. 在研究治疗首次给药前2周内接受过任何其他化疗或抗癌药物治疗（当前内分泌治疗除外），或4周内接受过任何基于抗体的抗癌药物治疗。还应避免使用除类固醇以外的慢性免疫抑制疗法。
21. 参与另一项临床研究，在研究治疗首次给药前4周内接受研究治疗或使用研究用医疗器械，或同时入组另一项临床研究，除非该研究是一项观察性（非干预性）临床研究，或处于一项干预性研究的随访期。
22. 在研究治疗首次给药前2周内（圣约翰草为3周）使用强效（Ib期部分为中效）CYP3A4抑制剂或诱导剂。Ib期和III期部分允许使用弱效CYP3A4抑制剂，但在Ib期部分研究治疗首次给药前1周内不应改变剂量。请注意，在开始capivasertib给药前，某些CYP3A底物可能需要充分洗脱或减量。指南请见附录 I。
23. 参与本研究设计和/或实施的人员（适用于阿斯利康的工作人员和/或研究中心工作人员）。
24. 经研究者判定不太可能遵从研究步骤、限制及要求的受试者不得参与本研究。
25. 处于妊娠期（通过妊娠试验结果阳性确定）或哺乳期。
26. 根据研究者的最佳判断，受试者的疾病负荷（如，短期内可能危及生命的症状性内脏疾病）使其不适合接受内分泌治疗。
27. 任何针对不可手术的局部晚期或转移性疾病的内分泌治疗。
注1：如果在无转移性疾病的患者中尝试采用内分泌治疗使局部晚期肿瘤降期（新辅助治疗），且之后对肿瘤进行了手术治疗，则该治疗不属于ABC的一线治疗。相反，如果肿瘤仍然不可手术，则应将该治疗视为ABC的一线治疗。
注2：在针对ABC的化疗后未出现疾病进展的情况下，允许在化疗后使用内分泌维持治疗，且不计为ABC的一条单独治疗线。
注3：辅助内分泌治疗不被视为ABC的一线治疗。另外，在未出现疾病进展的患者中进行药物更换不属于新的治疗线。
28. 1线以上针对不可手术的局部晚期或转移性疾病的化疗。
注1：在首次给药期间或给药后6周内由于毒性而终止的化疗方案（最多给药一个周期且在开始后续治疗时无临床或影像学疾病进展证据）不被视为一线治疗。
注2：辅助和新辅助化疗不被归为ABC的化疗治疗线。
注3：抗体-药物偶联物被归为化疗治疗线。
29. 既往接受过或同时接受系统性AKT、PI3K或mTOR抑制剂治疗。
30. 既往接受过CDK4/6i（例如哌柏西利、瑞波西利、阿贝西利或未获批的CDK4/6i）治疗转移性疾病。
注：允许在（新）辅助治疗中曾接受CDK4/6i，且至少有12个月的无疾病间隔期（即从CDK4/6i治疗的最后一天至复发日期之间至少间隔12个月），且研究者认为适合接受RP3D的研究治疗的受试者入组。