评价 lanifibranor 治疗无肝硬化、伴 2 期（F2）/3 期（F3）肝纤维化的非酒精性脂肪性肝 炎（NASH）有效性和安全性

1.能够理解研究的性质，愿意并能够遵守研究程序和限制，并能够在开展任何研究相关活动、采样和分析之前，提供带有签名并注明日期的书面知情同意书。
2.如果在研究的前 72 周内搬家或搬迁，受试者愿意继续参加研究。
3.签署知情同意书时年龄≥18 岁的男性或女性。
4.如果在筛选前进行了活检，即有可用的既往活检记录，则 NASH 伴肝纤维化的组织学诊断
需在随机分组前 7 个月内进行。
5.5. 主要队列：经中心活检阅片：根据脂肪变-活动性-纤维化（SAF）诊断NASH：
a) 脂肪变评分≥1分
b) 活动性评分：A3或A4
c) 纤维化评分：F2或F3
该基于SAF的诊断转化为以下基于CRN NAS的诊断：
CRN-脂肪变评分≥1分、CRN-炎症（CRN-I）评分≥1分和CRN-气球样变（CRN-B）评分≥1分
NAS评分≥5分，或[NAS评分≥4分且CRN-I≥2分或CRN-B≥2分]
CRN纤维化评分：F2或F3
探索性队列：经中心活检阅片过程，不符合上述合格性标准但符合以下标准的受试者：根据脂肪变-活动性-纤维化（SAF）确诊为NASH：
a) 脂肪变评分≥1分
b) 活动性评分≥2分，SAF-炎症评分≥1分且SAF-气球样变评分≥1分
c) 纤维化评分： F1至F3
注：无论其他检查如何，由任何中心病理学家判读为疑似自身免疫性肝病的任何肝脏活检均从研究中排除。如果怀疑存在其他非NASH肝病，可在确定入组资格之前进一步评估和检查。
6.MELD 评分≤12 分（除非受试者正在使用抗凝剂）。
7.对于接受下列合并用药的受试者：不允许在资格鉴定肝活组织检查前的规定时间内定性改变剂量（允许暂时停药或改变药物类别等对临床影响最小的改变），在肝活组织检查至基线访视（访视0）期间，剂量必须保持稳定：
a) 胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP1受体激动剂，包括组合药物）或钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT2抑制剂）类降糖药物：至少3个月
b) 维生素E（如果剂量≥400 IU/天）：至少6个月
c) 他汀类药物：至少3个月
d) 抗肥胖治疗，至少6个月
8.对于接受标准#7未涵盖的可能会影响安全性或有效性评估的合并用药的受试者（GLP1（或组合）受体激动剂和SGLT2抑制剂以外的抗糖尿病治疗、抗高血压药、抗抑郁药、心血管药物、抗高脂血症药物），在基线访视（访视0）前至少3个月期间不允许对剂量进行定性变更；对于具有潜在肝毒性或成分未知的草药/膳食补充剂，在筛选访视前至少8周内不允许对剂量进行定性变更，且剂量必须保持稳定，直至基线访视（访视0）
9.对于超重/肥胖受试者，在过去 6 年内至少有 1 次尝试通过饮食和/或运动减轻体重失败史。
10.筛选前 6 个月内以及资格鉴定肝活检至基线之间体重稳定（两个阶段的变化均不超过 5%）。
11.从版本 3.0 起删除的标准。
12.受试者同意遵循生活方式调整的建议，将在整个研究期间进行监测。
13.有生育能力的女性在研究筛选时，经中心实验室确认血清妊娠试验结果为阴性。有生育能力的女性在整个研究期间和治疗中止后 1 个月内必须持续正确地使用高效避孕方法。高效避孕方法定义如下：与抑制排卵相关的联合激素（含雌激素和孕激素）避孕（口服、阴道内、经皮）、与抑制排卵相关的仅含孕激素的激素避孕（口服、注射、可植入）、宫内节育器（IUD）、宫内激素释放系统（IUS）、双侧输卵管阻塞、伴侣输精管切除（前提是该伴侣是女性受试者的唯一性伴侣，且输精管切除的伴侣已接受手术成功的医学评估）或禁欲（当该措施符合受试者的首选和常规生活方式时预期为真正禁欲；定期禁欲，如日历法、排卵法、症状体温法、排卵后方法和体外射精是不可接受的避孕方法）。只有同性关系的女性受试者不需要采取避孕措施。

1.1. 记录的除NASH以外的慢性肝病原因，包括但不限于：
a) 记录为病毒性肝炎，伴乙肝表面抗原（HBsAg）阳性。如果患者既往HBsAg为阳性，则筛选前1年内HBsAg必须为阴性
ii. 丙型肝炎病毒核糖核酸（RNA）阳性（如果已知丙型肝炎病毒[HCV]感染已治愈或筛选时HCV血清学阳性，则进行检测）如果有HCV感染史的受试者HCV PCR阴性超过3年，则可纳入。
b) 药物性肝损害
c) 酒精性肝病：有饮酒史的受试者，AST:ALT比值≥2，γ-谷氨酰转移酶（GGT）> 2×正常值上限（ULN），大红细胞症伴平均红细胞容积（MCV）> 95 fL，无已知病因的维生素B12不足
d) 自身免疫性肝炎（更多信息见排除标准44）
e) 威尔森病
f) 血色素沉着症
g) 原发性胆汁性胆管炎
h) 原发性硬化性胆管炎
i) α-1抗胰蛋白酶缺乏症
j) 慢性门静脉血栓形成或脾静脉血栓
2. 最近的既往活检中经组织学证实的肝硬化（纤维化 F4 期）或根据研究者评估的临床生化和影像学标准在筛选时怀疑肝硬化（请见第 9.1.1 节）。
3. 既往或当前诊断为肝细胞癌（HCC）。
4. 肝移植史或计划进行肝移植。
5. 筛选时（如果没有适合的既往活检记录供中心审查）和第 72 周时，无法或不愿意接受肝活组织检查。
6. 人类免疫缺陷病毒（HIV）血清学阳性。
7. ALT 或 AST > 5×ULN
7.1 如果必须在研究范围内进行筛选肝活组织检查，则 AST<0.60×ULN
7.2 如果必须在研究范围内进行筛选肝脏活检，则在筛选期间经瞬时弹性成像（或等同方法）测定的肝脏硬度值（LSM）<6 kPa。
8. 具有以下任何一项合成肝功能异常：
？ 白蛋白低于正常范围下限
？ 国际标准化比率（INR）≥1.3（除非受试者正在使用抗凝剂）
？ 总胆红素水平≥1.5 mg/dL（25.6 μmol/L）。如果直接胆红素≤0.45 mg/dL（7.7 μmol/L），则可入组有Gilbert综合征病史的受试者。
9. 女性血红蛋白 < 110 g/L（11 g/dL），男性 < 120 g/L（12 g/dL）
10. 白细胞计数 < LLN。如果研究者认为无临床意义，则良性种族中性粒细胞减少症受试者的计数降低是可以接受的。
11. 血小板计数 < 140,000/μL。
12. 碱性磷酸酶（ALP）> 2×ULN。
13. 受试者目前正在接受任何获批的NASH治疗
14. 当前或近期显著饮酒史（< 5 年），通常定义为男性每天超过 30 g 纯酒精，女性每天超过 20g 纯酒精（也请参见第 13.1 节）。去年没有酗酒。在约 2 小时内摄入 75 g 纯酒精（男性）或60 g 纯酒精（女性）或更多。
15. 在资格鉴定肝活检前12个月内接受可能引起非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的药物治疗至少2周（例如丙戊酸、他莫昔芬、甲氨蝶呤、胺碘酮、口服糖皮质激素 > 5 mg/天泼尼松当量或雌激素[剂量大于用于避孕或激素替代的剂量]）
16. 筛选时 HbA1c > 9%。
17. 2 型糖尿病以外的糖尿病（例如，1 型、内分泌病和遗传综合征）。
18. 当前接受胰岛素治疗。
19. 在随机分组前12个月接受PPAR-γ激动剂（如噻唑烷二酮类[TZD]）治疗，或因安全性原因而停用TZD的任何病史，如体重增加或贫血
20. 减肥手术：允许纳入资格鉴定肝活检前>6 个月行限制性手术者（例如，胃束带术、胃内气囊、袖状胃切除术）；不允许纳入资格鉴定肝活检前 5 年内行吸收不良手术（例如，胆胰分流术）以及限制性和吸收不良联合手术者（例如，Roux-en-Y 胃旁路术、十二指肠转位术）。允许纳入在资格鉴定肝活检前 > 6 个月行抽脂术和/或腹壁整形术者。不允许纳入行计划减肥手术者。
21. 在研究前6个月内初次参加有组织的体重下降计划（例如Weight Watchers&reg;,Jenny Craig&reg;），或在研究72周内计划参加该计划或当前接受奥利司他治疗。
22. 心力衰竭病史伴左心室射血分数（LVEF）降低，定义为既往 LVEF 测量值≤40%。
23. N-末端-激素原 B 型利尿钠肽（Nt-proBNP）> 900 pg/mL。
24. 需要抗凝治疗的房颤。
25. 不稳定的射血分数保留性心力衰竭，定义为：
a) 纽约心脏病协会（NYHA）III-IV 级或，
b) 过去 1 年内因心力衰竭住院或急诊就诊，或
c) 在筛选前 6 个月内需要在门诊静脉注射利尿剂，或，
d) 合并使用高剂量利尿剂治疗（即呋塞米 80 mg/天或等效药物）。
26. 筛选前 6 个月内发生任何其他需要住院的具有临床意义的心血管事件。
27. 筛选时不受控制的高血压：收缩压 > 160 mmHg 或舒张压 > 100 mmHg（在第 9.2.3 节所述的条件下）。
28. 采用 Fridericia 公式校正的 QT 间期（QTcF）> 480 ms。
29. 根据研究者的评价，任何其他不稳定或未经治疗的具有临床意义的肝脏、肺、免疫学、内分泌、血液学、胃肠道、神经系统、肿瘤（也见排除标准#30）、精神疾病或可能使预期寿命缩短至 2 年以下的任何医学疾病的证据。
30. 癌症：筛选前 5 年内有恶性肿瘤现病史或恶性肿瘤史。有书面记录表明缓解已有 5 年的癌症史是允许的。排除 HCC 病史（见排除标准#3）。在切除病灶的情况下，允许存在基底和鳞状细胞皮肤癌和任何原位癌。
31. 计划在研究的前 72 周进行大手术，例如，妨碍受试者接受研究治疗超过 2 周。
32. 研究者认为可能危及受试者安全或方案依从性，或需要从研究中排除的任何情况。
33. 目前正在哺乳的女性。
34. 已知或疑似对 lanifibranor/安慰剂或 PPAR 激动剂的任何辅料（包括苯甲酸钠，E211）过敏。
35. 伴有罕见的半乳糖不耐受遗传性问题、总乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的受试者。
36. 既往暴露于 lanifibranor。
37. 在筛选前 3 个月内或筛选后 5 个半衰期内（以较长者为准）参加任何已批准或未批准的试验用药品/器械的临床试验。
38. 估计肾小球滤过率（eGFR）< 45 mL/min的肾功能损害
39. 筛选时甘油三酯 > 500 mg/dL（5.65 mmol/L）。
40. PPAR-α激动剂（贝特类药物）合并治疗；适当时，如果预计研究期间甘油三酯将保持 < 500 mg/dL，则最迟在基线访视前可中止 PPAR-α激动剂治疗。
41. CYP2C8 强效诱导剂或抑制剂治疗。长期给药时，应在筛选访视前 3 个月替换（见入选标准#8）。如果未长期给药，应在随机分组前至少 7 天停止给药。（见第 7.7 节和第 13.2 节）。
42. 过去 3 个月内感染 SARS-CoV-2，需要住院治疗，或经验证试验证实，当前感染
SARS-CoV-2。（在筛选访视时，不需要对所有受试者进行 SARS-CoV-2 检测，但将根据当地标准惯例进行检测）。如果受试者近期有既往 SARS-CoV-2 感染，则应在随机分组前进行异常实验室检测检查，证实恢复到新冠肺炎之前的状态。
43. 已知与 QTcF 延长 > 480 ms 相关的合并治疗（见第 13.4 节）。
44. 自身免疫相关：
任何自身免疫性肝病易感患者，包括：
a）肝脏活检体征提示自身免疫性肝病（自身免疫性肝炎、免疫性胆管炎或重叠综合征）
b）一级亲属有自身免疫性肝病家族史
c）自身免疫性甲状腺疾病
1. 已知诊断为自身免疫性甲状腺疾病
2. 使用甲状腺激素替代治疗，除非记录到原发性甲状腺功能不全的原因（例如由于甲状腺切除术、放射治疗等）
3. 与甲状腺功能检查（TSH、T4或游离T3）异常相关的自身免疫性抗体阳性
i. 抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPO）或
ii. 抗TSH受体抗体（TRAb）
d）有以下病史或筛选时以下检查结果呈阳性：
1. 抗核抗体（ANA）（1:320或更高稀释度）
2. 抗线粒体抗体（AMA）
3. 抗平滑肌抗体（ASMA）（1:320或更高稀释度）
4. 抗肝肾微粒体1型抗体（LKM1）
5. 抗肝细胞质1型抗体（LC1）