头孢吡肟/Nacubactam和氨曲南/Nacubactam与现有最佳治疗方法相比在治疗成人因耐碳青霉烯肠杆菌引起的复杂性尿路感染、急性单纯性肾盂肾炎、医院获得性细菌性肺炎、呼吸机相关性细菌性肺炎和复杂性腹腔感染的III期研究

1.获得知情同意时年龄≥18周岁（或法定同意年龄，以年龄较大者为准）且在整个治疗期间可以住院的男性或女性患者；
2.体重≤140kg；
3.必须满足以下标准：
a.对于已确定的CRE感染，满足以下任一标准（i或ii）：
i.在研究药物首次给药前72小时内（或对于cIAI，96小时内），根据CRE培养、药敏试验和可能的碳青霉烯酶表型检测（或可能的分子检测）结果，确认为单一CRE感染或多种细菌感染中的一种；在研究药物首次给药前72小时内（或对于cIAI，96小时内）接受过不超过24小时的CRE敏感抗菌药物；或
ii.在研究药物首次给药前72小时内（或对于cIAI，96小时内），根据CRE培养、药敏试验和可能的碳青霉烯酶表型检测（或可能的分子检测）结果，确认为单一CRE感染或多种细菌感染中的一种；在研究药物首次给药前72小时内（或对于cIAI，96小时内），使用CRE敏感的抗菌药物治疗至少48小时后，记录有治疗失败的临床证据（即临床恶化或未改善）；
b.对于疑似CRE感染，满足以下任一标准（i或ii）：
i.根据研究药物首次给药前90天内可通过快速诊断试验、主动监测培养、其他CRE定植记录或CRE病原体引起的既往感染确定的证据，疑似单一CRE感染或多种细菌感染中的一种；以及在研究药物首次给药前72小时内（或对于cIAI，96小时内）接受过不超过24小时的革兰氏阴性菌经验性抗菌治疗；
或
ii.根据研究药物首次给药前90天内可通过快速诊断试验、主动监测培养物、其他CRE定植记录或CRE病原体引起的既往感染确定的证据，疑似单一CRE感染或多种细菌感染中的一种；以及在研究药物首次给药前72小时内（或对于cIAI，96小时内），接受革兰氏阴性菌经验性抗菌治疗至少48小时后记录有临床失败证据（即临床恶化或未改善）；
注：CRE定义为对亚胺培南或美罗培南最小抑菌浓度（MIC）≥2 μg/mL或亚胺培南或美罗培南纸片扩散法（抑菌圈直径<22 mm）的肠杆菌。如果当地实验室没有MIC或纸片扩散数据，或者MIC或纸片扩散结果未出，各研究中心可以使用本机构中的其他药敏试验和标准作为CRE入组的初始证据。在任何情况下，最终研究分析都将使用中心实验室的病原体鉴定和药敏试验来确定CRE。
4.研究者认为感染患者将需要接受至少5天的静脉注射抗生素治疗；
5.符合cUTI、AP、HABP、VABP或cIAI的诊断定义；
注：如果患者符合cUTI标准，并伴有腰肋疼痛或肋脊角压痛，患者将随机分配至cUTI组，而不是AP组。
6.主要适应症为cUTI或AP的患者其尿培养物需符合研究要求： 注：研究药物首次给药前72小时内采集的筛选期/基线期尿培养物含有≥10^5个菌落形成单位（CFU）/mL的革兰氏阴性尿病原体，则该培养物符合研究要求。如果患者尿样中含有3种及以上≥10^5 CFU/mL的细菌微生物，则认为尿培养物受到污染。如果尿培养物中生长的某种微生物≥10^5CFU/mL，且同时在血培养物中也发现该微生物生长，则认为该微生物不是污染物。如果除上述尿培养物符合要求这一项外，患者符合所有入选标准，且如果结果很可能为阳性（基于尿常规检查和临床结果），则患者可在尿培养物结果出来之前入组。
7.不再有生育能力的女性患者必须符合以下任一标准：
a.年龄≥50周岁且闭经≥12个月的绝经后女性；
b.年龄<50周岁、闭经≥12个月且促卵泡激素（FSH）水平在绝经后范围内的绝经后女性。如果随机分组时未获得FSH水平，则患者的尿妊娠试验和/或血清妊娠试验结果必须为阴性，并同意在获得FSH结果前采取避孕措施；
c.有记录的永久绝育，包括行子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术；
8.有生育能力的女性患者在筛选时的尿妊娠试验和/或血清妊娠试验（血清β-人绒毛膜促性腺激素）结果必须为阴性；
注：有生育能力的女性患者包括经历过月经初潮（或在研究过程中开始月经初潮）且并未绝经或未进行永久绝育（如双侧输卵管阻塞、子宫切除术或双侧输卵管切除术）。
9.患者须同意使用以下规定的避孕方法：
a. 具有生育能力的女性患者，若在首次研究药物给药前90天内未进行性活动（禁欲）或正在使用以下一种高效避孕措施的（即持续正确的使用下有<1%的失败率），可以入组：
i.首次研究药物给药前至少3个月以及整个研究期间使用宫内节育器；
ii.性伴侣进行了手术绝育（前提是其唯一性伴侣），定义为输精管切除术至少6个月且手术评估成功；
iii.与抑制排卵相关的联合激素（含有雌激素或孕激素）避孕药（口服、阴道内或经皮）
iv.与抑制排卵相关的激素（仅含孕激素）避孕药(口服、注射或植入)
v.宫内激素释放系统；或
vi.双侧输卵管阻塞。
注：禁欲或使用避孕措施须在整个研究期间及末次研究药物给药后12周内持续进行。
注：仅当整个研究治疗相关风险期间避免异性性行为时，禁欲被认为高效避孕措施。在研究期间，仅当禁欲为患者首选和通常生活方式时，才可被接受。不接受以下避孕措施：周期性禁欲（日历法、体温法、排卵后方法）、性交中断即体外排精、仅使用杀精剂以及哺乳期闭经方式。
b. 具有生育能力女性伴侣的男性患者在参与研究期间以及末次研究药物后12周内必须使用高效的避孕措施。此外，有生育能力女性伴侣的男性患者在参与研究期间以及末次研究给药后12周内也必须使用安全套。
注：入组研究的男性患者高效避孕措施包括以下：筛选前至少6个月进行了手术绝育（输精管切除术且评估成功），或者具有生育能力女性伴侣（前提是其唯一女性性伴侣）使用入选标准9a中的高效避孕措施。
10.女性患者必须同意从签署知情同意书之日起至末次给药后12周期间不捐献卵子或取回自用，男性患者必须同意从签署知情同意书之日起至末次给药后12周期间不冷冻或捐献精子；
11.愿意在研究期间遵守所有研究活动和程序，包括在住院期间和出院后；
12.能够在研究相关程序开始前提供已签署的书面知情同意书。如果患者因其身体状况原因无法提供知情同意书，则根据当地法律和机构标准操作规程中的规定，由患者的合法授权代表、独立医生或独立医生委员会出具书面知情同意书。

1.对碳青霉烯类、头孢菌素类、青霉素类、其他β-内酰胺类抗生素、β-内酰胺酶抑制剂（如他唑巴坦、舒巴坦或克拉维酸）或任何辅料有严重过敏、超敏反应（如速发过敏反应）或其他严重过敏反应史；
2. 已知或疑似单一或合并感染不动杆菌属、产金属β-内酰胺酶 (MBL) 铜绿假单胞菌或研究药物不能充分覆盖的其他微生物（例如合并病毒感染、分枝杆菌感染或真菌感染），且需要用其他抗感染药物治疗；
注：感染符合研究要求的革兰氏阴性菌的同时感染（或疑似感染）革兰氏阳性菌的患者，可由研究者决定在研究药物给药的同时开放性给予窄谱糖肽类（如万古霉素）、噁唑烷酮类（如利奈唑胺）或达托霉素。cIAI受试者除接受头孢吡肟/Nacubactam、氨曲南/Nacubactam外，还可接受甲硝唑，或如果认为有必要使用厌氧菌覆盖抗生素，可将甲硝唑作为最佳治疗方法（BAT）的一部分。当使用这些药物作为合并用药前，研究者应确认患者对这些药物或其辅料无超敏反应。
注：只有满足以下情况时，确认有碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌患者才可继续使用研究药物：（1）作为疑似CRE入组；2）随机后确认致病微生物为铜绿假单胞菌；3）不满足排除和退出标准；和（4）患者使用研究药物后临床改善。
3. 仅从符合研究要求的培养物中分离出革兰氏阳性菌；
4. 对于主要适应症为cUTI或AP且即将入组的患者，存在以下任何泌尿系统疾病：
a.已知符合研究要求的尿液培养物中细菌微生物≥3且尿液中无符合要求的革兰氏阴性菌（≥10^5CFU/mL）；
注：尿培养中有≥3种（≥10^5CFU/mL）细菌，且其中一种细菌为CRE同时在血液中也可发现，则该患者仍可考虑。
b.在研究治疗期间和EOT之前，部分尿路完全梗阻，且预计无法通过药物或手术治疗得到缓解；
c.既往进行过或计划进行膀胱切除术或永久性尿流改道术（如回肠代膀胱术、经皮输尿管造口术）；
d.有难治性膀胱输尿管反流（4级或5级）；
e.疑似或确诊肾周或肾脓肿或多囊肾病；
f.疑似或确诊前列腺炎、睾丸炎、附睾炎、尿道炎或性传播疾病；
g.近期有骨盆（盆腔内）或泌尿道意外创伤史；
h.需要用抗生素冲洗膀胱或需要通过导尿管直接给予抗生素；
i.患有不符合cUTI疾病定义的急性膀胱炎（见入选标准#5）；
j.接受过肾移植且在筛选前48小时内使用抗菌药物预防治疗，且/或在研究期间可能接受抗菌药物预防治疗；
k.有非感染性疾病引起的肉眼血尿；或
l.在随机分组前7天内接受过尿路手术，或计划在研究期间接受尿路手术（缓解尿路梗阻或放置尿路器械所需的手术除外）；
5. 对于主要适应症为HABP或VABP且即将入组的患者，存在以下任何情形：
a.诊断为呼吸机相关性气管支气管炎；
b.无法提供适当的呼吸道标本进行培养；
c.阻塞导致的HABP/VABP，包括肺癌（或导致肺阻塞的其他肺部转移性恶性肿瘤）或其他已知阻塞；
注：影响研究疗效评估的肺部疾病（如肺癌导致支气管阻塞或与肺炎同侧、活动性肺结核、囊性纤维化、肉芽肿性疾病、真菌性肺部感染、肺脓肿、胸膜脓胸、阻塞性肺炎[比如可能与梗阻性肿瘤有关]，或无临床改善的COVID-19感染）将被排除。
d.肺孢子菌肺炎；
e.处于休克状态；
f.混合感染并需要额外的非研究性抗感染药物治疗（如真菌或分枝杆菌感染）；或者
g.中性粒细胞减少症<500/mm^3；
6. 对于主要适应症为cIAI且即将入组的患者，存在以下任何情形：
a.疑似或确定腹腔内来源未能彻底引流；
b.静脉注射治疗cIAI后可能接受持续的抗菌药物预防用药或长期抑菌治疗；
c.感染源被认为与不可移除的假体（如腹腔内补片）或植入式器械、导管（如腹膜导管）或支架（如胆道支架）相关或涉及；
d.单纯性腹腔感染，如单纯性阑尾炎、单纯性胆囊炎或坏疽性胆囊炎（无破裂）；
e.感染坏死性胰腺炎或胰腺脓肿；
f.患者手术将包括腹部分期修补术或“开放腹”技术或造袋术（如患者在手术中接受筋膜闭合术则符合；皮肤切口可能因伤口管理目的而开放，但只要完成筋膜闭合术也符合）；
g.患者腹腔内疾病不太可能具有感染性（例如，肠梗阻、未穿孔的缺血性肠病、过去12小时内的创伤性肠穿孔、24小时内的胃十二指肠溃疡穿孔）；或者
h.患有非腹腔内感染（例如，腹壁感染或脓肿，但未延伸到腹腔内）；
7. 研究者认为患者疾病紧急危及生命且可能在在随机分组后存活时间不超过72小时；
8. 急性生理和慢性健康评分（APACHE）II >30（若APACHE II评分为标准治疗收集）；
9. 根据Cockcroft-Gault公式，估计肌酐清除率（CrCl）>240mL/min；
10. 已确定或疑似心内膜炎、脑膜炎、骨髓炎、关节假体感染、活动性肺结核或播散性真菌感染；
11. 植入过可能造成潜在感染源的不可移除或可移植装置或导管（排尿装置除外）；
12. 有严重肝脏疾病或肝功能障碍证据，包括已知的急性病毒性肝炎或肝性脑病；
13. 符合海氏定律，丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）>3×ULN且总胆红素>2×ULN；
注：对于AST和/或ALT升高至5 × ULN的患者，如果是急性升高，且记录显示与正在治疗的感染性疾病直接相关，则符合参与研究的条件。
14. 有终末期肝病表现，如腹水或肝性脑病；
15. 已知有HIV病史，并且上次检测CD4计数<200个/mm^3，或当前诊断为另一种获得性免疫缺陷综合征定义性疾病；
16. 当前或预计会出现中性粒细胞减少症（筛选时，当地实验室检查显示多形核中性粒细胞<500个/mm^3）；
17. 血小板计数<50,000/μL；
18. 过去6个月内接受过心脏或肺移植术；
19. 接受过异基因造血干细胞移植且均患有移植物抗宿主病（GVHD）；
20. 过去6个月内接受过自体造血干细胞移植；
21. 妊娠期或哺乳期女性患者；
22. 计划在签署知情同意书之日起至末次给药后12周期间妊娠的女性患者，或其伴侣计划在该期间妊娠的男性患者；
23. 在参加本临床研究前90天内参加过其他临床研究，或计划在本研究期间参加任何其他临床研究；
24. 既往接受过Nacubactam单药治疗或与其他产品的联合治疗；
25. 患有研究者认为会损害患者安全性或数据质量的任何疾病（如基础疾病、合并症、具有临床意义的实验室检查异常），包括在研究过程中可能损害患者安全性的潜在疾病史（如具有临床意义的QT间期延长史、具有临床意义的先天性综合征等）；
注：经研究者判断，电解质不在正常范围且具有临床意义的患者可能会被排除。
26. 预计在治疗期间会使用具有“QT间期延长高风险”的药物；
注：如果患者入组前一直在使用附录C中列出的药物且需要继续使用，并且患者符合所有入选标准，则患者可以入组并在研究期间继续使用该药物。
27. 筛选时通过Fridericia 公式心率矫正的QT间期（QTcF） > 470 ms；
注：如果QTcF > 470 ms，可在静息后重复做2次ECG检查，取3个数值的平均值来确定受试者是否符合入组条件
28. 有临床意义的心动过缓，心率<50 bpm；
注：心率<50 bpm的患者可以再重复测量2次心率，以确定是否符合入组条件。
29. 诊断为严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染。
注：在筛选时对新冠肺炎疑似患者进行SARS-CoV-2检测（建议进行基因检测，但也允许进行其他抗原检测），具体由研究者酌情决定。只有在确认SARS-CoV-2检测结果为阴性后，患者才可以开始接受研究药物治疗。