头孢吡肟/Nacubactam或氨曲南/Nacubactam与亚胺培南/西司他丁相比在治疗成人复杂性尿路感染或急性单纯性肾盂肾炎中的III期研究

1.获得知情同意时年满18周岁（或法定同意年龄，以年龄较大者为准）且在整个治疗期间可以住院的男性或女性患者；
2.体重≤140kg;
3.研究者认为需要接受至少5天的静脉输注抗生素治疗的cUTI或AP患者；
4.符合cUTI或AP诊断定义；
注：如果患者符合cUTI标准，并伴有腰肋疼痛或肋脊角压痛，患者将随机分配至cUTI组，而不是AP组。
5.患者在随机分组和研究药物首次给药前48小时内采集的基线尿培养样本呈阳性； 注：在符合所有其他入选标准的情况下，患者可以在研究者获知基线期尿培养结果前入组并开始研究药物静脉给药治疗；如果获知结果，则要求首次给药前48小时内采集的筛选/基线期尿培养有≥10^5CFU/mL对美罗培南和亚胺培南敏感的革兰氏阴性尿路病原体且该培养未受到污染。如果患者尿培养中有3种及以上≥10^5CFU/mL的细菌微生物，则认为尿细菌培养物受到污染。如果尿培养中某种微生物≥10^5 CFU/mL，同时也在血培养中生长，则认为该微生物不是污染物；如果随机分组后患者的基线尿培养呈阴性，研究者将决定患者是应继续接受研究药物还是应停用研究药物并开始非研究抗菌药物治疗。 注：亚胺培南和美罗培南敏感病原体是指亚胺培南和美罗培南的最低抑菌浓度（MIC）<2μg/mL或亚胺培南和美罗培南纸片扩散抑菌圈直径≥22mm的革兰氏阴性菌。如果当地实验室没有MIC或纸片扩散数据，或者在MIC或纸片扩散结果出来之前，各研究中心可以使用本机构的其他药敏试验和标准作为亚胺培南和美罗培南敏感病原体的初始证据进行入组。在任何情况下，最终研究分析都将使用中心实验室的病原体鉴定和药敏试验来确定亚胺培南和美罗培南敏感病原体。
6.不再有生育能力的女性患者必须符合以下任一标准：
a.年龄≥50岁且闭经≥12个月的绝经后女性；
b.年龄<50周岁、闭经≥12个月且促卵泡激素（FSH）水平在绝经后范围内的绝经后女性。如果随机分组时未获得FSH水平，则患者的尿妊娠试验和/或血清妊娠试验结果必须为阴性，并同意在获得FSH结果前采取避孕措施；
c.有记录的永久绝育，包括行子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术；
7.有生育能力的女性患者在筛选时的尿妊娠试验和/或血清妊娠试验（血清β-人绒毛膜促性腺激素）结果必须为阴性；
注：有生育能力的女性患者包括经历过月经初潮（或在研究过程中开始月经初潮）且并未绝经或未进行永久绝育（如双侧输卵管阻塞、子宫切除术或双侧输卵管切除术）。
8.患者须同意使用以下规定的避孕方法：
a. 具有生育能力的女性患者，若在首次研究药物给药前90天内未进行性活动（禁欲）或正在使用以下一种高效避孕措施的，可以入组：
i. 首次研究药物给药前至少3个月以及整个研究期间使用宫内节育器；
ii. 性伴侣进行了手术绝育（前提是其唯一性伴侣），定义为输精管切除术至少6个月且手术评估成功；
iii. 与抑制排卵相关的联合激素（含有雌激素或孕激素）避孕药（口服、阴道内或经皮）
iv. 与抑制排卵相关的激素（仅含孕激素）避孕药(口服、注射或植入)
v. 宫内激素释放系统；或
vi. 双侧输卵管阻塞。
注：禁欲或使用避孕措施须在整个研究期间及末次研究药物给药后12 周内持续进行。
注：仅当整个研究治疗相关风险期间避免异性性行为时，禁欲被认为高效避孕措施。在研究期间，仅当禁欲为患者首选和通常生活方式时，才可被接受。不接受以下避孕措施：周期性禁欲（日历法、体温法、排卵后方法）、性交中断即体外排精、仅使用杀精剂以及哺乳期闭经方式。
b. 具有生育能力女性伴侣的男性患者在参与研究期间以及末次研究药物后12周内必须使用高效的避孕措施。此外，有生育能力女性伴侣的男性患者在参与研究期间以及末次研究给药后12周内也必须使用安全套。
注：入组研究的男性患者高效避孕措施包括以下：筛选前至少6 个月进行了手术绝育（输精管切除术且评估成功），或者具有生育能力女性伴侣（前提是其唯一女性性伴侣）使用入选标准8a 中的高效避孕措施。
9.女性患者必须同意从签署知情同意书之日起至末次给药后12周期间不捐献卵子或取回自用，男性患者必须同意从签署知情同意书之日起至末次给药后12周期间不冷冻或捐献精子；
10.愿意在研究期间遵守所有研究活动和程序，包括在住院期间和出院后；
11.能够在研究相关程序开始前提供已签署的书面知情同意书。

1.从符合研究要求的尿培养物中分离出已知的亚胺培南和/或美罗培南耐药革兰氏阴性尿路病原体（≥10^5CFU/mL）； 注：如果随机分组后药敏试验显示对亚胺培南和/或美罗培南耐药，则可由研究者决定患者是否继续研究。
2. 已知或疑似患有单一或并发的不动杆菌感染或研究药物未充分覆盖的其他微生物感染（如合并病毒感染、分枝杆菌感染或真菌感染），且需要使用其他抗感染药物进行治疗；
注：感染符合研究要求病原体的患者同时感染（或疑似感染）革兰氏阳性菌，可由研究者决定在研究药物给药的同时开放性给予窄谱糖肽类（如万古霉素）、噁唑烷酮类（如利奈唑胺）或达托霉素。
3. 从符合研究要求的尿培养物中仅分离出一种主要的革兰氏阳性尿路病原体（≥10^5CFU/mL）；
4. 在符合研究要求的尿培养物中检测出3种及以上≥10^5CFU/mL的细菌微生物； 注：如果尿培养中某种革兰氏阴性微生物≥10^5CFU/mL，同时也在血培养中生长，则认为该微生物不是污染物。
5. 在研究治疗期间和EOT之前，任意部位尿路出现完全阻塞，且预计无法通过药物或手术治疗得到缓解；
6. 既往进行过或计划进行膀胱切除术或永久性尿流改道术（如回肠代膀胱术、经皮输尿管造口术）；
7. 有难治性膀胱输尿管反流（4级或5级）；
8. 疑似或确诊肾周或肾脓肿或多囊肾病；
9. 疑似或确诊前列腺炎、睾丸炎、附睾炎、尿道炎或性传播疾病；
10. 存在可能干扰研究药物反应评价的非肾脏感染源；
11. 近期有骨盆（盆腔内）或泌尿道意外创伤史；
12. 需要用抗生素冲洗膀胱或需要通过导尿管直接给予抗生素；
13. 在首次给药前48小时接受过可能有效的全身性抗菌治疗，但以下情况除外：a.接受短效抗菌药物单次给药治疗（在入组患者中，存在此例外情况的患者不得超过15%）；b.既往接受抗生素治疗>48小时，且研究者认为该抗生素治疗无效（即体征和症状恶化）；c.记录患有cUTI或AP，且是由对既往抗生素治疗不敏感的病原体引起的；
14. 对碳青霉烯类、头孢菌素类、青霉素类、其他β-内酰胺类抗生素或β-内酰胺酶抑制剂（如他唑巴坦、舒巴坦或克拉维酸）有严重过敏、超敏反应（如速发过敏反应）或其他严重过敏反应史；
15. 有癫痫史或已知的癫痫发作病史（不包括儿童热性惊厥史）；
16. 预计可能在研究期间死亡，或患有快速进展的疾病或终末期疾病；
17. 妊娠期或哺乳期女性患者；
18. 计划在签署知情同意书之日起至末次给药后12周期间妊娠的女性患者，或其伴侣计划在该期间妊娠的男性患者；
19. 当前或预计会出现中性粒细胞减少症（筛选时，当地实验室检查显示多形核中性粒细胞<500个/mm^3）；
20. 血小板计数＜50000/μL；
21. 接受肾移植并在筛选前48小时内使用抗菌药物预防治疗，且/或在研究期间可能接受抗菌药物预防治疗；
22. 在参加本临床研究前90天参加过其他临床研究，或计划在本研究期间参加任何其他临床研究；
23. 根据Cockcroft-Gault公式估计的肌酐清除率（CrCl）<30mL/min或>240mL/min，或正在接受血液透析或腹膜透析；
24. 既往接受过Nacubactam单药治疗或与其他产品的联合治疗；
25. 有非感染性疾病引起的肉眼血尿；
26. 符合海氏定律，丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）>3×ULN且总胆红素>2×ULN；
注：对于AST和/或ALT升高至5×ULN的患者，如果是急性升高，且记录显示与正在治疗的感染性疾病直接相关，则符合参与研究的条件。
27. 有严重肝脏疾病或肝功能障碍证据，包括已知的急性病毒性肝炎或肝性脑病；
28. 有终末期肝病表现，如腹水或肝性脑病；
29. 已知有HIV病史，同时上次检测CD4计数数<200个/mm^3或当前诊断为另一种获得性免疫缺陷综合征定义性疾病；
30. 除AP外的单纯性尿路感染（UTI）（急性单纯性膀胱炎不符合cUTI疾病定义）；
31. 研究者认为患者有任何其他会损害其安全性或数据质量的疾病（如基础疾病、合并症、具有临床意义的实验室检查异常），包括在研究过程中可能损害患者安全性的潜在疾病史（如具有临床意义的QT间期延长史、具有临床意义的先天性综合征等）；
注：经研究者判断，电解质不在正常范围且具有临床意义的患者可能会被排除。
32. 预计在治疗期间会使用具有“QT间期延长高风险”的药物（见附录D）；
注：如果患者入组前一直在使用附录D中列出的药物且需要继续使用，并且患者符合所有入选标准，则患者可以入组并在研究期间继续使用该药物。
33. 筛选时通过Fridericia 公式心率矫正的QT 间期（QTcF） > 470 ms；
注：如果QTcF>470ms，可以在休息后再重复做2次ECG检查，取3个数值的平均值来确定受试者是否符合入组条件。
34. 有临床意义的心动过缓，心率＜50bpm；
注：心率<50bpm的患者可以再重复测量2次心率，以确定是否符合入组条件。
35. 诊断为严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染。注：在筛选时对新冠肺炎疑似患者进行SARS-CoV-2检测（建议进行基因检测，但也允许进行其他抗原检测），具体由研究者酌情决定。只有在确认SARS-CoV-2检测结果为阴性后，患者才可以开始接受研究药物治疗。
注：除符合新冠肺炎排除标准的患者外，符合其他研究入组资格的患者在SARS-CoV-2检测阳性至少2周后可以重新筛选，仅检测结果为阴性时才能入组研究。
36. 正在使用或计划使用任何5.6.1 章节规定时间内的排除药物和/或程序，阿片类镇痛药物和尿路麻醉剂除外。