一项在系统性硬化相关间质性肺疾病成人患者中比较贝利尤单抗与安慰剂的有效性和安全性的研究

1.签署知情同意书时，受试者≥18岁。
2.根据美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟2013 SSc分类标准定义，确诊为SSc。
3.弥漫性皮肤病，定义为第1天除远端区域受累外，肘部和/或膝部近端至少一个皮肤区域存在皮肤增厚，且mRSS>0。
4.第1天mRSS总分≥15。
5.中心读片的筛选HRCT显示间质性肺疾病证据。
6.筛选时中心实验室检查显示抗着丝粒抗体阴性。
7.有活动性或进展性疾病的证据，定义为符合以下至少一项标准：
- 截至第1天的病程（定义为距离首次出现SSc非雷诺现象的时间）≤24个月，
或
- 截至第1天的病程（定义为距离首次出现SSc非雷诺现象的时间）>24个月但≤5年，且存在以下情况之一：
？ 筛选时中心实验室检查显示抗拓扑异构酶I（抗Scl70）抗体阳性，或
？ 通过比较筛选肺功能检查与筛选前12个月内进行的既往肺功能检查，确定FVC绝对降幅≥5%预测值，且呼吸道症状恶化，或
？ 通过比较筛选肺功能检查与筛选前12个月内进行的既往肺功能检查，确定DLco（经Hb校正）绝对降幅≥10%预测值，且呼吸道症状恶化，或
？ 研究者通过比较筛选扫描与筛选前12个月内进行的既往扫描对HRCT进行评估，结果显示ILD进展。
或
- 截至第1天的病程（定义为距离首次出现SSc非雷诺现象的时间）>5年但≤7年，且筛选时中心实验室检查显示抗拓扑异构酶I（抗Scl70）抗体阳性且存在以下情况之一：
？ 通过比较筛选肺功能检查与筛选前12个月内进行的既往肺功能检查，确定FVC绝对降幅≥5%预测值，且呼吸道症状恶化，或
？ 通过比较筛选肺功能检查与筛选前12个月内进行的既往肺功能检查，确定DLco（经Hb校正）绝对降幅≥10%预测值，且呼吸道症状恶化，或
？ 研究者通过比较筛选扫描与筛选前12个月内进行的既往扫描对HRCT进行评估，结果显示ILD进展。
8.经研究者判定，受试者腹部或大腿前中部存在可进行SC注射的未受累或轻度增厚皮肤区域。
9.受试者能够并愿意进行研究药物自我给药，或有护理者能够并愿意在整个研究期间对其进行研究药物给药。
10.女性受试者：
女性受试者若未处于妊娠期或哺乳期且至少满足以下一项条件，则有资格参与研究：
o 为WONCBP，
或
o 为WOCBP，但在研究干预期间和研究干预末次给药后至少4个月内采取高效（失败率<1%）避孕方法。研究者应该相对于研究干预首次给药评价避孕方法失败的可能性（例如，不依从、近期开始）。
对于WOCBP，研究干预首次给药前24小时内的高灵敏妊娠试验（按当地法规要求采集尿液或血清样本进行试验）必须显示阴性。
o 如果尿液妊娠试验的结果无法确认为阴性（如，模糊结果），需要进行血清妊娠试验。在这种情况下，如果血清妊娠结果为阳性，则必须排除受试者。
研究者有责任调查受试者的病史、月经史和近期性活动，从而降低有早孕但未被发现的女性入选的风险。
11.能够提供签署的知情同意书，包括遵循ICF和本方案所列出的要求和与限制。

1.系统性硬化样疾病，包括但不限于局限性硬皮病（硬斑病）、嗜酸粒细胞增多性筋膜炎、硬皮病样移植物抗宿主病、纤维黏液性疾病（硬化性水肿、硬化性黏液水肿）、与环境化学和药物暴露（例如，毒性菜籽油、氯乙烯、博来霉素、含钆造影剂[肾源性系统性纤维化]或代谢性疾病所致）相关的硬皮病样疾病。
2. 经研究者确定，主要诊断为dcSSc外的其他风湿性自身免疫性疾病，包括但不限于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性肌炎、皮肌炎、系统性血管炎、舍格林综合征、抗合成酶综合征或混合性结缔组织病。注：如果主要诊断为SSc，则允许患有上述疾病的患者参加研究。
3. 筛选时FVC≤45%预测值，或DLco（经血红蛋白校正）≤40%预测值或需要辅助供氧。
4. 首次给药（第1天）时或之前患有经研究者确定的肺动脉高压。
5. 首次给药（第1天）前6个月内发生SSc肾危象。
6. 具有可显著改变药物吸收、代谢或消除的心血管、呼吸、肝、肾、胃肠道、内分泌、血液或神经系统疾病病史或现患此类疾病；在接受研究干预治疗时可构成风险或干扰数据判读。
7. 阻塞性肺疾病（使用支气管扩张剂前FEV1/FVC<0.7）。
8. 筛选HRCT显示明显肺气肿（肺气肿程度超过ILD程度）。
9. 对人或鼠蛋白、人源化单克隆抗体或造影剂严重过敏。
10. 临床上显著的多重或重度药物过敏、对外用皮质类固醇不耐受或重度治疗后超敏反应（包括但不限于重型多形性红斑、线性IgA皮肤病、中毒性表皮坏死松解症和剥脱性皮炎）。
11. 过去5年内有淋巴瘤、白血病或任何恶性肿瘤，但3年内无转移性疾病证据的经切除的皮肤基底细胞癌或鳞状上皮癌除外。
12. 过去10年内被诊断为乳腺癌。
13. ALT>2×ULN。
14. 总胆红素>1.5×ULN（如果对总胆红素进行分离且直接胆红素<35%，则偶发总胆红素>1.5×ULN的情况可接受）。
15. 研究者评估认为受试者患有肝硬化或当前不稳定的肝脏或胆道疾病，定义为存在腹水、脑病、凝血障碍、血白蛋白过少、食管或胃静脉曲张或持续性黄疸。
a. 注：如果受试者的其他方面符合入选标准，则稳定的非肝硬化性慢性肝病（包括吉尔伯特综合征、无症状胆结石、慢性稳定型乙型或丙型肝炎）可以接受。
16. QTc>450 ms，或束支阻滞受试者的QTc>480 ms。
注：
QTc是使用Bazett公式（QTcB）、Fridericia公式（QTcF）和/或其他方法按心率校正的QT间期。研究者在研究中心对其进行机器或人工读数。
研究开始前应确定判定个体受试者合格性和停药的特定公式，并在整个研究期间针对个体受试者使用同一公式。换言之，计算某个体受试者的QTc时不可使用多个不同公式，然后使用最低的QTc值来确定是否可纳入受试者或终止受试者参与试验。
17. 筛选前3个月内或计划在研究期间进行大手术（包括关节手术）。
18. 患有活动性感染或具有以下感染史：
有机会性感染史，且在首次给药（第1天）前6个月未恢复，或经研究者确定出现复发性感染。其中不包括免疫功能正常个体可能发生的感染，如指（趾）甲真菌感染或阴道念珠菌病，除非其严重程度或频率异常。
患有需要IV抗生素治疗和/或住院的严重感染，且抗生素末次给药或出院日期在首次给药（第1天）前60天内。
患有需要口服抗生素或抗病毒药物治疗的急性或慢性感染，且在首次给药（第1天）前30天内接受末次给药。允许接受预防性抗感染治疗。
首次给药（第1天）时存在任何活动性或未恢复的细菌、病毒或真菌感染，无论是否需要治疗。其中不包括指（趾）甲真菌感染。
患有活动性骨髓炎或既往患有骨髓炎，除非研究者认为已完全恢复。
19. 筛选前3个月内患有症状性带状疱疹。
20. 根据以下证据确诊活动性TB：
a. 胸部影像学检查（后前位和侧位X线检查或胸部CT）证明有活动性TB、
b. 病史和体格检查以及c. 显微镜涂片或分枝杆菌培养阳性/TB PCR（即Xpert）阳性。
虽然TST阳性或IGRA TB检测（如QuantiFERON-TB Gold Plus检测）阳性（确认性）可指示TB感染，但不用于确诊活动性TB。TST阳性定义为48-72小时皮肤硬结≥5 mm（无论是否有卡介苗或其他疫苗接种史）。
或者
根据以下证据确认为未经治疗的潜伏性TB感染：
a. 胸部影像学检查、病史和体格检查以及痰液实验室评价显示无活动性TB证据；并且
b. TST阳性（定义为48-72小时皮肤硬结≥5 mm，无论是否有卡介苗或其他疫苗接种史）；或IGRA TB检测（如QuantiFERON-TB Gold Plus检测）阳性（确认性）。
IGRA检测阳性或TST阳性且有记录显示已接受至少4周针对潜伏性TB感染的持续治疗的患者可入组。IGRA检测阳性并具有以下治疗记录的患者也可入组：
？ 成功完成活动性TB的治疗
？ 完成LTBI治疗（按照当地实践进行治疗，例如：3个月的异烟肼和利福平治疗，或4个月的利福平治疗，或3个月的异烟肼和利福喷汀治疗[每周一次]，或9个月的异烟肼治疗）
IGRA检测阳性或TST阳性的受试者将在研究期间接受监测，以查看是否出现新的肺部症状（咳嗽加重，即咳嗽加剧和咳痰）以及发热、盗汗或体重减轻。报告上述任何情况的患者必须立即由医生进行评估，进行体格检查、胸部X线或CT胸部扫描成像、痰液实验室评估（显微镜涂片和分枝杆菌培养），并转诊至TB专家。
注：由研究者根据当地许可和标准治疗选择进行IGRA（中心或当地）或TST。QuantiFERON-TB Gold Plus试验只能在已获得许可的国家使用，是否可进行该试验取决于既往治疗。如果既往治疗产生显著免疫抑制，则该试验可能不适用。
21. 确诊PML或不明原因的新发或恶化的神经系统体征和症状。
22. 目前有严重自杀风险证据的受试者，定义为PHQ-9评分≥10，或过去6个月内有任何自杀行为史和/或过去2个月内有自杀想法或研究者认为其具有重大自杀风险的受试者。
23. 既往接受过或计划接受器官移植（例如，心脏、肺、肾脏、肝脏）或骨髓移植（例如，自体干细胞移植）等大手术。
24. 给药前3个月或相应药物的5个半衰期（以较长者为准）内接受过生物制剂治疗，如静脉注射免疫球蛋白或单克隆抗体，包括已上市药物。
25. 第1天前6个月内接受过利妥昔单抗治疗。
26. 第1天前3个月内接受过非生物制剂全身性免疫抑制药物（麦考酚酯、甲氨蝶呤或硫唑嘌呤的稳定剂量给药除外）治疗（包括但不限于环孢菌素A、他克莫司、来氟米特、口服或胃肠外金制剂、Janus激酶[JAK]抑制剂）。
27. 第1天前6个月内接受过环磷酰胺治疗（口服或静脉给药）。
28. 第1天前4周内使用抗纤维化药物，包括吡非尼酮或酪氨酸激酶抑制剂（例如尼达尼布、尼洛替尼、伊马替尼、达沙替尼）。
29. 第1天前6个月内使用过细胞毒性药物，如苯丁酸氮芥、氮芥或其他烷化剂。
30. 第1天前1个月内接受过IM或IV皮质类固醇治疗。
31. 第1天前30天内接种过活疫苗，或计划在研究期间接种此类疫苗。
32. . 正在接受麦考酚酯、甲氨蝶呤或硫唑嘌呤治疗的受试者如果在第1天前以稳定剂量已接受治疗≥90天（甲氨蝶呤和硫唑嘌呤）和≥180天（麦考酚酯），并且受试者和研究者愿意继续使用该剂量直至至少完成第52周研究，则允许其参加研究。
33. 如果受试者在第1天前以不超过10 mg/天的剂量已接受皮质类固醇给药至少4周，并且研究者预计在研究期间不会将剂量增加至10 mg/天以上，则允许正在口服皮质类固醇（≤10 mg/天泼尼松或等效药物）的受试者参与研究。
34. 当前入组或在随机化前3个月或试验药物的5个半衰期（以较长者为准）内参加过任何其他涉及研究干预（例如，药物、疫苗、侵入性器械）的临床研究，或在随机化前3个月内参加过任何其他类型的医学研究。
35. HIV抗体检测阳性。
36. 筛选时或首次研究干预给药前3个月内存在HBsAg或HBcAb。
37. 筛选时或开始研究干预前3个月内丙型肝炎抗体检测结果为阳性。注：曾感染丙型肝炎病毒、现已恢复但丙型肝炎抗体阳性的受试者只有在确证性丙型肝炎RNA检测结果呈阴性的情况下才能入组。
38. 筛选时或首次研究干预给药前3个月内丙型肝炎RNA检测结果为阳性。注：该检测为可选项，丙型肝炎抗体检测阴性的受试者也无需接受丙型肝炎RNA检测。
39. 有原发性免疫缺陷、低丙种球蛋白血症（IgG<400 mg/dL）或IgA缺乏（IgA<10 mg/dL）病史。
40. 发生≥3级中性粒细胞减少症，定义为中性粒细胞绝对计数<1000/mm3（<1.0×10e9/L）（根据CTCAE v5.0）。
41. 具有研究者认为可显著改变药物吸收、代谢或消除的任何其他有临床意义的异常实验室检查值；在接受研究干预治疗时会构成风险或干扰数据判读。
42. 筛选前3年内由于职业暴露或既往参加过研究而暴露于高于背景10 mSv以上的电离辐射。
43. 当前存在药物或酒精滥用或依赖，或在第1天之前一年内有药物或酒精滥用或依赖史。
44. 对任何研究干预药物或其组分敏感；或有药物过敏/其他过敏反应，研究者认为无法参与本研究。
45. 使用未经受试者所在国家/地区或区域的主管卫生当局批准的用于治疗疾病的任何药品。