一项评价MK-6024在NASH患者有效性和安全性的IIb期随机对照研究

1.根据访视1a/筛选前≤6个月获得的肝脏活组织检查结果，组织学证实为NASH。如果在访视1a/筛选前≤6个月内未获得可接受的活检结果，则将在访视1c/肝脏活检时进行肝脏活组织检查。入组研究的组织学标准包括：
NAS≥4且各项评分≥1分（脂肪变性、气球样变和小叶炎症）
和
NASH CRN纤维化评分提示为2期或3期。
注：将根据“肝脏活组织检查阅片章程”中提供的详细信息进行肝脏活检阅片。
2.符合至少一项以下标准：
VCTE FAST评分≥0.40。
或
ELF评分≥8.5。
或
VCTE FAST评分≥0.35且＜0.4且ELF评分≥7.7且＜8.5。
注（1）：该标准不适用于在访视1a/筛选前≤6 个月内既往肝脏活检符合要求的受试者，或以下受试者：
SmartExam显示“肝脏太深”（即使反复重新定位FibroScan探头）。
SmartExam不可用，中心影像学供应商QC结果显示“关注区域脂肪组织”，重复评价后结果相同。
注（2）：仅接受中心影像学供应商QC的VCTE结果可用于确定受试者的入组资格。
3.满足以下标准之一：
无T2DM病史或访视1a/筛选时有T2DM病史（A1C≤9%），并且在访视1a/筛选前至少6周至随机分组期间，通过饮食或稳定剂量的AHA（单药治疗或联合治疗）治疗，T2DM得以控制。
4.体重稳定（基于自我报告），定义为访视1a/筛选前至少3个月内体重增加或下降≤5%。
5.提供知情同意时，年龄在18岁至80岁（含）之间（在韩国，年龄范围为19岁至80岁[含] [附录7]），性别不限。
6.男性受试者：对出生时性别指定为男性的受试者没有避孕要求。
女性受试者：出生时性别指定为女性的受试者，如果未处于妊娠期或哺乳期或未计划妊娠，并且符合以下至少一个条件，则有资格参加研究：
不是POCBP
或
是POCBP，并且：
如附录5所述，在研究干预期间且至少在至最后一次研究干预给药后清除每种研究干预所需的时间内采用高效（每年失败率<1%）且使用者依赖程度低的避孕方法，或者在首选和日常生活方式中避免阴茎-阴道性交（长期和持续禁欲）。各研究干预所需的持续避孕时间长度为：efinopegdutide/安慰剂 – 5周；司美格鲁肽 – 9 周
研究者应评价与研究干预首次给药相关的避孕方法失败（即不依从、最近开始使用）的可能性。POCBP使用的避孕方法应符合当地法规对参加临床研究的避孕措施的要求。如果任何研究干预药物的当地说明书中的避孕要求比上述要求更严格，则应遵循当地说明书要求。
在研究干预药物首次给药前24小时（尿液妊娠试验）或72小时（血清妊娠试验）内高灵敏度妊娠试验（根据当地法规要求选择上述两项妊娠试验之一）的结果为阴性。如不能确定尿液妊娠试验结果为阴性（例如，结果不明确），则需进行血清妊娠试验。在这种情况下，如果血清妊娠结果呈阳性，则必须将受试者从研究中排除。有关在研究干预期间和研究干预之后进行妊娠试验的其他要求请参见章节8.3.7。
研究干预期间和研究干预末次给药后至少5周（司美格鲁肽组为9周）内禁止哺乳。
研究者已审查病史、月经史和近期性行为，以降低纳入早期未检出妊娠的POCBP的风险。
7.受试者（或法定代表）已提供研究知情同意书。受试者还可提供FBR同意书。但受试者可以仅参与本研究而不参与FBR。国家特定要求请参见附录7。

1.有除NAFLD或NASH以外的慢性肝病病史或证据，包括但不限于：
乙型肝炎，定义为可检出HBsAg
丙型肝炎，定义为可检出HCV RNA或丙型肝炎抗体（抗HCV）阳性；如果HCV PCR阴性≥3年，则可纳入有HCV感染史的受试者
（注：对于在访视1a/筛选前进行基线肝脏活组织检查的受试者，肝脏活组织检查前≥3年至整个筛选期间HCV PCR必须为阴性）
药物性肝损伤
自身免疫性肝病
原发性胆汁性肝硬化（胆管炎）
原发性硬化性胆管炎
Reye综合征
威尔逊氏病
Α-1-抗胰蛋白酶缺乏
血色素沉着症或铁负荷过多
已知胆管梗阻
2. 有肝硬化病史或证据：
基于筛选前≤6个月或筛选时获得的肝脏活组织检查结果，NASH CRN纤维化评分=4。
或
筛选时基于VCTE（FibroScan）的肝脏硬度评分>14 kPa，且血小板浓度<150 × 10^9/L。
注：基于VCTE的上述标准不适用于既往肝脏活组织检查符合要求的受试者或以下受试者：
SmartExam（请参见章节8.2.3）显示“肝脏太深”（即使反复重新定位FibroScan探头）。
SmartExam不可用，中心影像学供应商QC结果显示“关注区域脂肪组织”，重复评价后结果相同。
或
有证据表明患有失代偿性肝病，包括但不限于腹水、食管或胃静脉曲张出血、肝细胞癌、肝性脑病、脾肿大或自发性细菌性腹膜炎。
3. 有胰腺炎病史。
4. 有T1DM、糖尿病酮症酸中毒或胰腺切除术后继发糖尿病的病史。
5. 患有症状性高血糖，并且研究者认为需要立即开始、调整或加用降糖治疗。
6. 访视1a/筛选前≤5年至访视2/随机分组期间有减重手术史或已知具有临床意义的胃排空异常（例如，重度胃轻瘫或胃出口梗阻）。
注：对于在访视1a/筛选前进行基线肝脏活组织检查的受试者，在肝活检前≤5年至访视2/随机分组期间不得有减重手术史。
7. 有已知继发原因的肥胖史。
8. 已证实患有库欣病、库欣综合征或任何与皮质醇增多症相关的疾病（即，大量循环皮质醇，可能为病理性或非病理性疾病[例如，功能性肾上腺腺瘤、小结节和大结节增生]）。
9. 患有临床活动性血液系统疾病（如再生障碍性贫血、症状性贫血症、骨髓增生性或骨髓增生异常综合征、增生性骨髓疾病、血小板减少症）和/或止血障碍（如血管性血友病、血友病、因子V莱顿血栓形成倾向、镰状细胞病、红细胞增多症、白血病）。
10. 根据病史或当前使用的HIV抗逆转录病毒治疗进行评估后，认为患有HIV。
11. 患有甲状腺功能亢进症或控制不佳的甲状腺功能减退症。
注：接受甲状腺激素替代疗法的受试者必须在访视2/随机分组（和访视2b，如适用-参见附录7）前接受稳定剂量治疗至少6周。
12. 有胰高血糖素瘤病史
13. 有甲状腺髓样癌或2型MEN综合征的个人史或家族史。
14. 访视1a/筛选时降钙素值≥50 pg/mL（≥50 ng/L）。
15. 患有严重系统性疾病或重大疾病，包括近期（访视1a/筛选前≤6个月）发生的充血性心力衰竭（美国心脏病协会NYHA心功能分级为III-IV级）、不稳定型心绞痛、心肌梗死、动脉血运重建、卒中或短暂性脑缺血发作事件。
16. 有病理性、症状性或持续性快速性心律失常病史（例如，房颤、持续性室上性心动过速、症状性非持续性室上性心动过速、室性心动过速或室颤）。
17. 有沃尔夫 - 帕金森 - 怀特综合征或先天性长QT综合征病史。
注：患有沃尔夫 - 帕金森 - 怀特综合征、已接受消融术且不再有证据表明存在旁路的受试者，如果满足其他研究合格标准，则可入选。
18. 访视2/随机分组时，平均三次坐位BP读数为SBP≥160 mm Hg和/或DBP≥100 mm Hg。
注：
如果受试者符合该排除标准且研究者认为可以用某些可逆转的原因（例如焦虑、近期劳累等）对血压测量结果进行解释，受试者休息至少10分钟后，可以重复进行BP测量（即，重复测量三次，两次测量之间至少间隔2分钟）。如果重复测量值仍符合该排除标准，则必须将受试者排除。
鼓励研究者在访视2/随机分组前根据当前指导原则最大限度地进行血压控制。受试者可在访视1a/筛选后开始BP药物治疗或调整BP药物治疗，如果访视2/随机分组时血压测量值符合要求，则有资格入组。
为了满足访视2/随机分组时的BP要求，随机分组可延迟1周。如果在重新安排的访视时，受试者仍不符合BP要求，则受试者筛选失败。
19. 平均三次坐位HR读数>100 bpm。
注：如果受试者符合该排除标准且研究者认为可以用某些可逆转的原因（例如焦虑、近期劳累等）对心率测量结果进行解释，应在受试者休息至少10分钟后重复进行HR测量（即，重复测量三次，两次测量之间间隔2分钟）。如果重复测量时受试者的静息坐位HR>100 bpm（即连续3次测量的平均值），则必须将该受试者排除。
20. 访视1a/筛选前≤5年有恶性肿瘤病史，但皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌和宫颈原位癌除外。
21. 访视1a/筛选时平均三次坐位HR读数> 100 bpm。
注：如果受试者符合该排除标准且研究者认为可以用某些可逆转的原因（例如焦虑、近期劳累等）对心率测量结果进行解释，应在受试者休息至少10分钟后重复进行HR测量（即，重复测量三次，两次测量之间间隔2分钟）。如果重复测量时受试者的静息坐位HR>100 bpm（即连续3次测量的平均值），则必须将该受试者排除。
22. 有器官移植史，角膜移植除外。
23. 在访视1a/筛选前≤2个月内接受过血液制品，和/或在访视1a/筛选前≤1个月曾献血，和/或计划在整个研究期间献血。
24. 有活动性糖尿病增生性视网膜病或黄斑病变病史。
注：非增殖性糖尿病视网膜病变的受试者可参与本研究。
25. 在访视1a/筛选时有骨质疏松症或需要接受第40条排除标准所列类别的骨活性药物治疗的适应症病史，或在访视1b/影像学检查时有证据表明患有骨质疏松症。
26. 目前诊断为终末期肾病，正在接受透析。
27. 已知对efinopegdutide或司美格鲁肽的活性成分和/或辅料有过敏、超敏反应、禁忌或不耐受。
28. 在访视1a/筛选前≤6个月内接受过任何GLP-1受体激动剂、试验用GLP-1/GCGR联合激动剂、GLP-1/GIP联合激动剂或GLP-1/GIP/GCGR联合激动剂治疗。
注：对于在访视1a/筛选前进行基线肝脏活组织检查的受试者，在肝脏活组织检查日期前≤6个月至访视2/随机分组（和访视2b，如适用-参见附录7）期间禁止使用这些药物。
29. 访视1a/筛选前≤12个月内接受过噻唑烷二酮类（即吡格列酮、罗格列酮）治疗。
注：对于在访视1a/筛选前进行基线肝脏活组织检查的受试者，在肝脏活组织检查日期前≤12个月至访视2/随机分组（和访视2b，如适用-参见附录7）期间禁止使用这些药物。
30. 正在接受或接受过以下药物治疗：
访视1a/筛选前≤12个月内：治疗NASH/NAFLD的试验用药物： 试验用PPAR-γ激活剂（例如，lanifibranor）；FXR激动剂（例如，奥贝胆酸、cilofexor[GS-9674]、tropifexor[LJN452]）；FGF21类似物（例如，efruxifermin[AKR-001]、pegozafermin[BIO89-100]，BOS-580）；Aldafermin（NGM282）；BFKB8488A、NGM313/MK-3655（KLB/FGFR1c激活抗体）
注：对于在访视1a/筛选前进行基线肝脏活组织检查的受试者，在肝脏活组织检查日期前≤12个月至访视2/随机分组（和访视2b，如适用-参见附录7）期间禁止使用这些药物。
访视1a/筛选前≤6个月内：
门冬氨酸鸟氨酸
试验用药物：甲状腺激素受体β受体激动剂（例如，resmetirom[MGL-3196]和VK2809）；DGAT2抑制剂（例如，PF 06865571和ION224）；ACC抑制剂（例如，firsocostat[GS-0976]和PF-05221304）
注：对于在访视1a/筛选前进行基线肝脏活组织检查的受试者，在肝脏活组织检查日期前≤6个月至访视2/随机分组（和访视2b，如适用-参见附录7）期间禁止使用这些药物。
31. 访视1a/筛选前≤6个月内正在接受或曾经使用过NAFLD和/或肝毒性相关药物：
胺碘酮；合成代谢类固醇；化疗药物（即5-氟尿嘧啶、他莫昔芬、伊立替康、顺铂和门冬酰胺酶）；决奈达隆；甲氨蝶呤；核苷类逆转录酶抑制剂；四环素（高剂量静脉给药）；丙戊酸；其他已知具有肝脏毒性的药物。
注：
对乙酰氨基酚的最大允许剂量为4000 mg/天
对于在访视1a/筛选前进行基线肝脏活组织检查的受试者，在肝脏活组织检查日期前≤6个月至访视2/随机分组（和访视2b，如适用-参见附录7）期间禁止使用这些药物。
32. 目前正在使用可能影响体重的处方药或非处方药（包括但不限于奥利司他、托吡酯和/或苯丁胺、氯卡色林、纳曲酮和/或安非他酮），且在访视1a/筛选前至少3个月至访视2/随机分组（和访视2b，如适用-参见附录7）期间剂量不稳定。
注： 对于在访视1a/筛选前进行基线肝脏活组织检查的受试者，这些药物的剂量必须在肝脏活组织检查日期前至少3个月至访视2/随机分组期间（和访视2b，如适用-参见附录7）维持稳定。
33. 在访视1a/筛选前≤3个月内接受过连续2周以上药理学剂量的全身性皮质类固醇药物治疗（例如，口服泼尼松剂量＞5 mg/天或等效剂量的其他糖皮质激素），或者在研究治疗期间可能需要连续2周以上的全身性皮质类固醇药物治疗。
注（1）：使用治疗替代剂量的吸入性、鼻内、关节内、眼用或局部皮质类固醇或口服皮质类固醇的受试者有资格参与本研究。
注（2）： 对于在访视1a/筛选前进行基线肝脏活组织检查的受试者，在肝脏活组织检查日期前≤3个月内禁止使用药理学剂量的全身性皮质类固醇药物。
34. 在访视1a/筛选前至少1个月至随机分组（和访视2b，如适用-参见附录7）期间，目前正在接受非稳定剂量的抗高脂血症治疗。
注：对于在访视1a/筛选前进行基线肝脏活组织检查的受试者，该标准适用于肝脏活组织检查日期前至少1个月至随机分组（和访视2b，如适用-参见附录7）。
35. 目前正在接受>100 IU/天的维生素E治疗且在访视1a/筛选前至少6个月至随机分组（和访视2b，如适用-参见附录7）期间，维生素E的剂量不稳定。
注：对于在访视1a/筛选前进行基线肝脏活组织检查的受试者，该标准适用于肝脏活组织检查日期前至少6个月至随机分组（和访视2b，如适用-参见附录7）。
36. 正在接受抗凝剂治疗：
升高INR的药物（例如，FXa抑制剂、华法林、肝素等）
和
无法按照操作手册中的详细说明进行管理，并且无法进行经静脉活检。
37. 目前正在接受或可能需要接受第6.5节中列出的禁用药物治疗。
38. 正在接受或在访视1a/筛选前≤24个月内使用过下列类别的骨活性药物：
降钙素；剂量大于激素替代疗法或避孕所用剂量的雌激素；选择性雌激素受体调节剂（雌激素受体激动剂/拮抗剂）；PTH和PTH类似物；RANK配体抑制剂（例如，地舒单抗/普罗力）；抗硬化素抗体（例如，romosozumab/Evenity）；芳香化酶抑制剂；GnRH激动剂；GnRH拮抗剂（例如，elagolix/Orilissa、relugolix/Orgovyx）。
注（1）：对于需要开始上述任何药物（以及二膦酸盐）治疗的受试者，如果在随机分组后开始治疗，则无需停药。
注（2）：在访视1a/筛选前至访视2/随机分组期间接受稳定剂量二膦酸盐治疗至少24个月的受试者有资格参与本研究。
但是，在访视1a/筛选前≤12个月内终止二膦酸盐治疗的受试者不符合入组资格。
39. 目前正在接受具有全身性拟交感神经活性的药物（例如伪麻黄碱、苯丙醇胺、吸入性沙丁胺醇、哌甲酯）的长期（连续10天以上）治疗。
40. 目前正在参与或曾参与干预性临床研究（EC#30和#32中提及的除外），并在参与本研究前≤3个月内接受过试验用化合物或使用过试验用器械。入组观察性研究或COVID-19疫苗试验的受试者可入选本研究，并将逐例审查，以获得申办方批准。
注（1）：为研究提供一份以上书面初始一般知情同意书（重新筛选除外）的个体不符合入组资格。
注（2）：国家特定要求请参见附录 7。
41. 在访视1a/筛选时存在需要进一步诊断评价或干预的具有临床意义的ECG异常（例如，新发心律失常、传导紊乱）。
42. 具有符合排除标准的实验室检查值，如表 1所列。
注：如果符合表 1中任何一项排除标准，则研究中心可对异常值复检一次。
表 1： 实验室排除标准，详见临床试验方案。
43. 在筛选期间出现新的医学疾病、现有疾病状态发生变化、出现实验室检查异常或需要新的治疗或药物治疗，且符合任一研究排除标准。
44. 在访视1a/筛选前24个月内有连续3个月以上的既往或当前大量饮酒史，或无法对饮酒量进行可靠的定量评估。
注：大量饮酒定义为女性每周平均饮酒量超过约7个标准杯，男性每周饮酒量超过约14个标准杯。一个标准杯饮酒量定义为含有14 g纯酒精（或当地指导原则定义的含量）的任何饮料。
45. 近期（定义为≤3年）有药物滥用史或在访视1a/筛选时正在使用娱乐性或违禁药物（根据当地法规）。
46. 在收到研究中心工作人员的指示后，存在（或其护理者存在）可能妨碍通过注射进行研究干预给药的限制。
注：国家特定要求请参见附录 7。
47. 研究者认为，受试者患有可能妨碍计划访视、治疗计划、实验室检查和/或其他研究程序的依从性的疾病（例如，医学、精神、认知障碍）。
48. 本人或其直系亲属（如配偶、父母/法定监护人、兄弟姐妹或子女）是直接参与本研究的研究中心或申办方工作人员。