HTD1801胶囊在二甲双胍治疗后血糖控制不佳的2型糖尿病患者中的Ⅲ期临床研究

1.签署ICF时，年龄在18-75周岁（含18和75周岁）之间。
2.符合世界卫生组织（WHO）1999年颁布的T2DM诊断标准或2011年WHO推荐采用HbA1c作为诊断指标的补充诊断标准。
3.目前使用稳定剂量的二甲双胍单药治疗，需同时满足以下条件：
1） 筛选前使用二甲双胍剂量≥1500mg/天或最大耐受剂量（<1500 mg/天但≥1000 mg/天）单药治疗≥8周；
2） 筛选前8周内接受除二甲双胍外的其他降血糖药物的天数总计≤7天且末次用药时间距离筛选4周以上；
3） 随机前保持二甲双胍稳定剂量不变。
4.HbA1c必须满足以下标准：
1）筛选时（V1）HbA1c：7.5%≤HbA1c≤11.0%（当地实验室）；
2）随机前（V3）HbA1c：7.0%≤HbA1c≤10.5%（中心实验室）。
5.空腹血糖必须满足以下标准：
1）筛选时（V1）空腹血糖≤13.9 mmol/L（当地实验室，如不能检测血浆葡萄糖，可接受血清葡萄糖结果）；
2）随机前（V3）空腹血浆血糖（FPG）≤13.9 mmol/L（中心实验室）。
6.筛选时，19.0 kg/m2≤体重指数（BMI）≤35.0 kg/m2。
7.愿意签署书面ICF并遵守研究方案，并同意在整个研究过程中保持相同的饮食和运动习惯，按照方案要求按时服药与进餐，能够进行自我血糖监测（SMBG）并进行记录。

1.筛选时有以下任何一种内分泌相关病史或证据：
1）1型糖尿病或特殊类型糖尿病（如胰源性糖尿病、库欣综合征或肢端肥大症引起的糖尿病等）；
2）筛选前12个月内有糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高血糖高渗性综合征、乳酸性酸中毒或者高渗性非酮症性昏迷病史等糖尿病急性并发症；
3）筛选前12个月内发生过3级低血糖事件（低血糖定义见3.3.1.1章节）；
4）有增殖性视网膜病或黄斑病变、严重糖尿病神经病变或糖尿病足病史；
5）有其他严重内分泌疾病，如皮质醇增多症、多发性内分泌瘤等病史；
6）筛选时有未能以稳定药物剂量控制的甲状腺功能异常，或甲状腺功能检查结果存在具有临床意义的异常且需要药物治疗。
2. 筛选时有以下任何一种疾病的病史或证据：
1）筛选前12个月内出现过失代偿性心力衰竭【美国纽约心脏病协会（NYHA）分级为III/IV】、不稳定心绞痛、心肌梗死、经皮冠状动脉介入治疗、冠状动脉旁路移植术、出血性脑卒中、缺血性脑卒中（腔隙性脑梗塞除外）；
2）有以下急性或慢性肝脏疾病的病史：自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、酒精性肝病、肝豆状核变性或药物引起的肝损伤等；
3）有血液系统疾病或任何引起溶血或红细胞不稳定的疾病，包括但不限于：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症、溶血性贫血、缺铁性贫血、再生障碍性贫血、慢性疟疾、脾切除、网织红细胞减少等；
4）筛选前5年内患有恶性肿瘤病史（已治愈的皮肤基底细胞癌、宫颈原位癌除外），或筛选时正在评估潜在的恶性肿瘤；
5）筛选时患有影响药物吸收、分布、代谢、排泄的严重胃肠道疾病，包括引起反复腹泻的慢性胃肠道疾病（如肠易激综合征、溃疡性结肠炎、克罗恩病等）；或曾经接受过影响药物吸收的胃肠道手术，如减肥手术、胃肠造口、吻合术或肠道切除术等；
6）筛选时有未受控制的高血压（收缩压≥160 mmHg和/或舒张压≥100 mmHg）；
7）筛选前3个月内患有严重感染或严重外伤，或进行过重大手术，经研究者判断不宜参加本研究；
8）有难治性或复发性尿路感染，或难治性或复发性生殖器感染；
9）有精神类疾病病史，不愿意沟通或有言语障碍，不能充分理解和合作者；或正在使用抗抑郁药或精神类药物的患者。
3. 筛选前使用了以下任何一种药物或治疗：
1）筛选前12周内使用任何减轻体重的药物或膳食补充剂（见附录1）、参加减肥计划或遵循特殊的饮食；
2）筛选前8周以上、12个月以内连续使用胰岛素治疗时间超过14天（妊娠期糖尿病接受胰岛素治疗的时间不在此限定范围内）；
3）筛选前8周内或预计在研究过程中使用可能影响血糖代谢的药物（但二甲双胍以及筛选前8周内接受其他降糖药物总计≤7天且末次用药时间距离筛选4周以上除外），如生长激素、非选择性β-受体阻断剂（如普萘洛尔等）、氢氯噻嗪>50 mg/天或阿司匹林>300 mg/天等；
4）筛选前4周内使用过任何含熊去氧胆酸（UDCA）或含小檗碱（BBR）的化学药物或中药制剂；
5）筛选前4周内使用过具有保护肝功能的药物（包括中药）或膳食补充剂。
6）筛选前4周内使用过抗生素（局部外用除外）；
7）筛选前4周内服用过含益生菌的药物或膳食补充剂（见附录2）。
4. 预计在研究中需要长期使用P-糖蛋白（P-gp）强效抑制剂、治疗窗狭窄的CYP2D6敏感底物的药物（具体药物见附录3）。
5. 筛选时控制血脂药物的稳定剂量使用时间<4周。
6. 筛选时（V1）和/或随机前（V3）任何一项检查指标符合下列标准：
1）任何一项实验室检查：
· ALT>3×正常值上限（ULN）；
· AST>3×ULN；
· 碱性磷酸酶（ALP）>2×ULN；
· 直接胆红素（DBIL）>1.5×ULN；
· 总胆红素（TBIL）>1.5×ULN；
· TG≥5.6 mmol/L；
· 血红蛋白<110 g/L；
· 使用CKD-EPI公式计算的肾小球滤过率（GFR）< 60 mL/min/1.73 m2（计算公式见附录4）；或尿蛋白≥++；
2）12导联心电图：12导联心电图存在有临床意义的异常且需要接受治疗或密切随访（如II度或III度房室传导阻滞、房颤、房扑、预激综合征等）；或筛选时Fridericia公式校正的QT间期（QTcF）>470毫秒（男性）或QTcF >480毫秒（女性）（计算公式见附录4）；或研究者认为会影响试验安全性判断或需要医学干预的其他心电图异常表现；
3）病原学检查：乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阳性且乙肝病毒载量（HBV-DNA）高于当地实验室参考范围上限值；或丙肝抗体阳性且丙肝病毒载量（HCV-RNA）高于当地实验室参考范围上限值；或梅毒螺旋体抗体（TP-Ab）阳性；或人类免疫缺陷病毒抗体（HIV-Ab）阳性。
7. 筛选前12个月内有药物滥用史或过量饮酒史（每周饮用超过14个单位的酒精：1单位=啤酒285 mL，或白酒25 mL，或葡萄酒100 mL），或在试验期间不能控制药物滥用或过量饮酒。
8. 已知对试验用药品及其活性成分或其辅料过敏；或已知对挽救治疗药物恩格列净或其辅料过敏。
9. 筛选前3个月内有过献血或失血≥400 mL，或接受过输血或使用血液制品。
10. 筛选前3个月内参与其他研究性药物或医疗器械的临床试验，并服用了试验用药品或使用了医疗器械。
11. 试验期间至试验用药品末次用药后3个月内，男性受试者的女性伴侣或女性受试者计划怀孕，或不愿意采取可靠避孕措施（见附录5）进行避孕。
12. 处于妊娠期或哺乳期的女性。
13. 导入期使用除二甲双胍外的其他降糖药物。
14. 随机前（V3）与筛选时（V1）相比，体重变化幅度（增重或减轻）（计算公式详见附录4）≥5%。
15. 导入期的受试者用药依从性<80%或>120%。
16. 研究者认为不适合参加本研究的其他情况。