注射用金纳单抗在结缔组织病相关间质性肺病患者中的安全性、有效性及药代动力学特征的II期临床研究

1.自愿签署知情同意书，并且能够按照方案完成试验者；
2.年龄18-75周岁（含上下限），男女均可；
3.根据2010年美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）分类标准诊断为类风湿关节炎（RA），或根据2013年ACR/EULAR分类标准诊断为系统性硬化症（SSc）并符合弥漫皮肤型SSc；
4.随机前6个月内经胸部高分辨CT（HRCT）诊断明确符合间质性肺病（ILD）；
5.筛选期FVC≥预计值的40%；
6.筛选期DLCO（使用血红蛋白校正）≥预计值的40%；
7.筛选期RA-ILD受试者的DAS28-CRP≥2.6；
8.筛选期SSc病程≤60个月（病程定义为从出现首个非雷诺现象的表现到筛选期的时间）；
9.有活动性或进展性ILD的证据，定义为符合以下至少一项标准：1）病程≤24个月；或者2）病程＞24个月但≤60个月（≤60个月仅对于SSc-ILD受试者，对于RA-ILD不作要求），且至少存在以下情况之一：通过比较筛选期肺功能检查与筛选前12个月内进行的既往肺功能检查，确定FVC占预计值百分比降幅≥5%，且呼吸道症状恶化；或通过比较筛选期肺功能检查与筛选前12个月内进行的既往肺功能检查，确定DLCO（血红蛋白校正）占预计值百分比降幅≥10%，且呼吸道症状恶化；或通过比较筛选期的胸部HRCT与筛选前12个月内进行的胸部HRCT，确定显示ILD进展
10.筛选期SSc受试者的mRSS评分≥10分且≤35分
11.筛选期SSc受试者至少符合以下标准中的一条：
病程≤18个月（病程定义为从出现首个非雷诺现象的表现到筛选期的时间）；
与筛选前6个月内最近一次的评估相比，mRSS增加≥3分；
与筛选前6个月内最近一次的评估相比，mRSS增加≥2分且累及1个新增的身体部位；
与筛选前6个月内最近一次的评估相比，累及2个新增的身体部位；
至少存在一处肌腱摩擦感；
12.SSc-ILD受试者的皮肤增厚未累及试验用药品的注射部位；
13.筛选期至少符合以下标准中的一条：
CRP≥1.0×正常值上限（ULN）；
ESR≥1.0×ULN；
血小板计数≥1.0×ULN；
14.RA-ILD受试者可接受不超过2种传统改善病情的抗风湿药物（csDMARDs）治疗（包括MMF，不能同时使用甲氨蝶呤和来氟米特），且需在随机前以稳定剂量接受治疗≥90天；
15.SSc-ILD受试者可接受MMF或甲氨蝶呤中的1种药物治疗，且需在随机前以稳定剂量接受治疗≥90天；
16.在参加本试验期间及末次给药后6个月内，无妊娠或捐献精子/卵子计划，同意采取方案5.3规定的可靠避孕措施的育龄受试者（受试者或伴侣无生育能力除外）。

1.一般情况：
a) 妊娠期或哺乳期妇女；
b) 药物滥用；
c) 研究者判断存在影响研究药物安全性和疗效评价的情况；
2. 对试验药物或试验药物中的任何成份过敏；曾有对人、人源化或鼠单克隆抗体严重过敏史；既往已知有其他严重过敏反应史；
3. 筛选前8周内进行过重大手术（包括关节手术），或研究期间计划进行重大手术
4. 局限皮肤型SSc；
5. 存在气道阻塞（使用支气管扩张药之前的FEV1/FVC<0.7）或研究者认为有临床意义的其他肺部异常或存在哮喘病史；
6. 接受过以下任何药物或治疗措施者： a) 曾经接受过IL-1β单抗的治疗； b) 随机前1周内接受过静脉内前列环素的治疗； c) 随机前2周内接受口服、肌肉内或静脉内使用泼尼松>10 mg/天或等效剂量的其他糖皮质激素治疗；如果随机前以≤10mg/天的剂量已接受泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素治疗至少4周，则允许其参加研究； d) 随机前30天或5个半衰期（以较长者为准）使用了内皮素受体拮抗剂、酪氨酸激酶抑制剂、托法替布等JAK抑制剂、他克莫司、环孢素A、对氨基苯甲酸钾、硫唑嘌呤、雷帕霉素、秋水仙碱、D-青霉胺、柳氮磺胺吡啶、艾拉莫德治疗； e) 随机前6周内接受过紫外线光疗； f) 随机前3个月内接受过英夫利昔单抗、塞妥珠单抗、戈利木单抗、阿巴西普、阿达木单抗、托珠单抗等生物制剂治疗； g) 随机前3个月内接受过环磷酰胺治疗； h) 随机前6个月4周内接受了托珠单抗、尼达尼布、吡非尼酮等治疗； i) 随机前3个月内接受过细胞耗竭治疗，包括但不限于阿仑单抗、抗CD4、抗CD5、抗CD3、抗CD19和抗CD20； j) 既往曾接受过沙利度胺（筛选时女性受试者已绝经或男性受试者伴侣已绝经除外）、抗胸腺细胞球蛋白、血浆置换或体外光分离的治疗。
7. 合并其它风湿性、自身免疫疾病，如特发性炎性肌病、系统性红斑狼疮、原发性干燥综合征、混合性结缔组织病、系统性血管炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎等；
8. 显著肺动脉高压，符合以下情况之一：
a) 显著右心衰竭的既往临床或超声心动图证据；
b) 右心脏导管检查显示心脏指数≤2 L/min/m2；
c) 需要使用依前列醇/曲前列环素进行肠外治疗的肺动脉高压；
9. 存在内脏器官活动性出血疾病，或有严重的出血倾向（如血友病等），或正在进行抗凝治疗者；
10. 筛选前7天内存在需要采用全身用药控制的感染；
11. 筛选前6个月有非结核分枝杆菌感染或条件性致病菌感染病史（如巨细胞病毒、肺孢子虫病、肺曲霉菌病等）；
12. 有反复发作的带状疱疹（筛选前1年内发作≥2次）、播散性带状疱疹或播散性单纯疱疹病史
13. 有潜在的或正在发作的肉芽肿性炎，如组织胞浆菌病、球孢子菌病等；
14. 随机前3个月内有感染史（病毒、细菌、真菌、寄生虫感染），且住院治疗，和/或肠外全身性抗微生物治疗；随机前2周内有使用全身性抗微生物治疗的感染史；或存在关节假体感染；
15. 有淋巴增殖性疾病病史，如淋巴瘤；或存在提示淋巴增殖性疾病的各种体征或症状，包括异常的淋巴结肿大或肝脾肿大；
16. 有恶性肿瘤或恶性肿瘤病史（已进行治疗且无复发征象的皮肤非黑色素瘤，和已切除的宫颈上皮内瘤变除外）；
17. 结核（TB）或隐匿性结核感染（符合下列条件之一）：
a) 筛选时存在活动性TB或有活动性TB症状；
b) 体格检查提示活动性TB；
c) 筛选前4周内或筛选时γ-干扰素释放试验阳性；
d) 筛选前3个月内影像学检查提示存在活动性TB征象；
18. 筛选前3个月内接种过活疫苗或减毒活疫苗，或计划在研究期间接种活疫苗或减毒活疫苗；筛选前2周内接种新冠疫苗；
19. 既往接受过干细胞治疗或任何类型的骨髓移植，或全身淋巴结照射；既往接受过实体器官移植；因其他疾病长期全身使用糖皮质激素；
20. 存在严重的免疫缺陷病史，或其他获得性、先天性免疫缺陷疾病；
21. 存在以下有临床意义的心脏疾病：
a) 存在慢性充血性心力衰竭病史（心功能NYHAIV级），存在超声心动图检测心脏射血分数（EF）< 30%的病史，未控制的高血压、肺心病、症状性心包积液；
b) 筛选前6个月内发生过心肌梗死、急性冠脉综合征、病毒性心肌炎、肺栓塞等；6个月内行冠状动脉血运重建术；
c) 存在需要Ia或III类抗心律失常药物治疗的严重心律失常；存在病窦综合症、II度II型或者III度房室传导阻滞的心律失常，且尚未植入起搏器；
d) 筛选期心电图提示有临床意义的可能影响受试者安全的异常，QTcF间期≥480 ms（根据Fridericia校正公式，其中QTcF=QT/RR^0.33），或有QTc间期延长病史；
22. 筛选前6个月内发生过脑血管事件，包括但不限于脑出血、蛛网膜下腔出血；
23. 筛选前6个月内有静脉血栓栓塞性疾病史，包括但不限于肺血栓栓塞症、深静脉血栓形成；
24. 筛选期实验室检查值存在以下异常： a) 白细胞计数&lt;3.0×109/L、中性粒细胞计数&lt;2.0×109/L； b) 血小板计数（PLT）&lt;100×109/L； c) 总胆红素>1.5×ULN、丙氨酸氨基转移酶（ALT）>1.5×ULN、天冬氨酸氨基转移酶（AST）>1.5×ULN； d) 简化肾脏病饮食调整（MDRD）公式计算的估计肾小球滤过率（eGFR）＜60 ml/min/1.73m2
25. 血清病毒学试验结果阳性： a) 乙肝表面抗原阳性，或乙肝核心抗体阳性且HBV-DNA高于检测下限值； b) 丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性； c) 人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性； d) 梅毒螺旋体抗体阳性且梅毒感染需要治疗者。
26. 随机前3个月内或药物5个半衰期内（取二者中较长者）接受过任何临床试验中研究药物或医疗器械治疗；
27. 研究者评估存在不适合参加试验的其他因素者。