HTD1801在患有进展至肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）伴2型糖尿病或糖尿病前期的成人患者中的IIb期研究

1.年龄≥18岁且≤75岁的男性或女性
2.第0天前6个月内获得的肝活检中心阅片结果显示存在NASH组织学证据，定义为根据NASH CRN标准，存在NASH的所有3个关键组织学特征且NAS各组成部分的评分至少为1，综合评分≥4
3.根据NASH CRN纤维化评分定义，存在2期或3期纤维化的组织学证据
4.筛选前临床记录诊断为患T2DM至少6个月或筛选时为糖尿病前期
· 患T2DM（定义为有糖尿病或HbA1c≥6.5%病史）。筛选时受试者的血糖控制良好或中等，HbA1c≤9.5%
· 为糖尿病前期，定义为筛选时HbA1c为5.7%至＜6.5%，无T2DM既往史，且未使用糖尿病治疗药物（二甲双胍除外）
5.如果接受T2DM药物治疗方案，受试者必须在第0天前接受稳定剂量方案治疗至少3个月
· 应鼓励受试者在整个研究期间保持稳定的治疗方案，除非另有医学指征
6.如果正在使用任何具有潜在NASH缓解特性的药物（尤其是维生素E或噻唑烷二酮类药物[thiazolidinediones，TZD]），受试者必须在第0天前接受稳定剂量至少3个月
· 应鼓励受试者在整个研究期间保持稳定的治疗方案，除非另有医学指征
7.有既往肝活检史的受试者，不应该服用维生素E、TZD或其他糖尿病药物；若需服用这类药物的任何一种，应自肝活检后一直服用稳定剂量
8.体重稳定（即，第0天前至少3个月体重未减轻＞10%），筛选前3个月内未开始实质性改变生活方式
9.BMI＞25 kg/m2（如果是亚洲人，＞23 kg/m2）
10.有生育能力的女性以及与性生活活跃的男性（其伴侣有生育能力）必须同意在整个研究期间和治疗结束后30天内使用至少1种高效避孕方法或2种获批的屏障避孕方法，或者禁欲（前提是与惯常和首选的生活方式一致）。高效避孕方法包括：宫内节育器；宫内激素释放系统；输精管切除术；与抑制排卵相关的联合方法（含雌激素和孕激素）或仅含孕激素的激素避孕方法。
如果女性受试者为绝经后状态；接受过双侧输卵管结扎或输卵管阻塞手术；或接受过子宫切除术，则可认为其无生育能力。绝经后状态定义为年龄＞55岁；或年龄≤55岁，距末次月经≥12个月；或年龄≤55岁，距末次月经≥6个月，且FSH＞40 U/L。绝经后状态应作为病史的一部分记录。
11.能够理解并签署书面或电子知情同意书（informed consent form，ICF），并能够依从方案

1.临床或组织学证实肝硬化（纤维化4期）
2. 筛选前1年内连续3个月以上的大量饮酒史。大量饮酒定义为女性受试者平均每天饮酒量＞20 g，男性受试者平均每天饮酒量＞30 g
3. 既往接受过实体器官移植或目前正准备接受器官移植（包括肝移植），但角膜移植除外
4. 计划进行减肥手术。对于既往接受过减肥手术的受试者，体重必须稳定（即，筛选前至少3个月体重未减轻＞10%）
5. 有其他形式的已知慢性肝病病史或证据，包括：
· 筛选时乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）或丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）抗体检测结果呈阳性（抗HCV抗体血清阳性的受试者可进行HCV核糖核酸[ribonucleic acid，RNA]检测，如果结果呈阴性，则可将该受试者纳入研究）
· 原发性胆汁性胆管炎、PSC、自身免疫性肝炎或重叠综合征
· 酒精性肝病
· 肝豆状核变性
· α-1抗胰蛋白酶缺乏症（纯合子ZZ表型）
6. 有1型糖尿病病史或证据
7. 任何肝功能失代偿既往史（腹水、肝性脑病或静脉曲张出血史）
8. 筛选时出现以下任何实验室检查值：
· 血小板计数＜150000/mm3
· 血清白蛋白＜3.0 g/dL
· 国际标准化比值（international normalized ratio，INR）＞1.3
· ALP＞2×正常值上限（upper limit of normal，ULN）
· 估计肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＜60 mL/min/ 1.73 m2
· 总胆红素＞1.3×ULN，除非受试者患有Gilbert综合征
· ALT或AST≥5×ULN
· 血红蛋白＜10 g/dL
9. 遗传性血色病病史
10. 筛选时血清促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平＜0.1或＞10 μIU/mL（如果受试者的甲状腺功能亢进症或减退症得到纠正，可重新接受筛选）
11. 有人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）-1或HIV-2感染史
12. 经确诊患有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）缺乏症
13. 筛选前1年内有心肌梗死、充血性心力衰竭、未控制的心律失常、不稳定型心绞痛、冠状动脉搭桥术或经皮冠状动脉介入史
14. 过去2年内有恶性肿瘤史或目前患有恶性肿瘤，基底细胞癌或已切除的非侵袭性皮肤鳞状细胞癌除外
15. 筛选前30天内或筛选时需要肠外抗生素或抗真菌治疗的活动性、严重感染
16. 筛选前30天内接受过重大手术
17. 长期使用与肝脂肪变性增加相关的药物，如胺碘酮、甲氨蝶呤、他莫昔芬、丙戊酸和全身性皮质类固醇（短期使用低剂量的口服皮质类固醇是可以接受的）
18. 妊娠期或哺乳期女性
19. 目前或预期接受放射治疗、细胞毒性化疗药物和免疫调节剂（如白介素、干扰素）治疗。经医学监查员批准后，可长期、稳定使用免疫抑制药物
20. 筛选前6个月内接受过任何全身性试验用药品
21. 筛选前6个月内接受过任何用于治疗NASH的临床研究药物
22. 已知在筛选前3个月内暴露于熊去氧胆酸或小檗碱，或已知对熊去氧胆酸或小檗碱有超敏反应
23. 无法或不愿意接受2次计划的肝活检，或者1次计划的肝活检（如果入组时使用既往肝活检确认入组资格）
24. 存在研究者认为会使受试者不适合参加研究或无法依从给药和方案要求的任何其他具有临床意义的状态或既往治疗