一项在患有活动性亚急性皮肤型红斑狼疮和/或慢性皮肤型红斑狼疮（有或无全身表现）且抗疟药治疗反应不佳和/或不耐受的受试者中评价 BIIB059 疗效和安全性的 2 部分无缝设计（A 部分 [II 期]/B 部分 [III 期]）、随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究 (AMETHYST)

1.受试者能够理解研究的目的和风险，提供知情同意书，并授权研究人员按照国家/地区和当地隐私法规使用其机密健康信息。
2.受试者在签署 ICF 时已年满 18 周岁。
3.在研究治疗期间和研究治疗末次给药后 126 天内，所有有生育能力的女性必须采取高度有效的避孕措施。此外，受试者在研究治疗期间和研究治疗末次给药后至少 126 天内不得捐献卵子。如果适用，必须根据以下内容确认绝经后状态：对于 ≤ 55 岁的女性，连续 52 周的自然（自发）闭经，没有其他病因，且血清 FSH 水平 ≥ 40 mIU/mL；对于 > 55 岁的女性，连续 52 周的自然（自发）闭经，没有其他病因，且血清 FSH 水平 ≥ 40 mIU/mL，或至少连续 5 年的自然（自发）闭经，没有其他病因。
4.必须有经组织学证实（既往或筛选期间）的 CLE 诊断（有或无全身表现）。对于没有既往活检资料的受试者，必须在筛选时对活动性 CLE 皮损进行皮肤活检，以便在随机化分组之前确认 CLE 诊断。活检样本可以根据研究者的决定在当地或中心实验室进行处理。诊断将在随机化分组之前结合 CLASI 以及 CLA IGA R 评分进行判定。
5.必须具有符合以下标准的活动性皮肤表现（在筛选时判定并且在随机化分组时经过研究者确认）： a.至少 1 处活动性 SCLE 皮损，最低 CLASI A 红斑评分 ≥ 2 且 CLASI-A 鳞屑/肥厚评分 ≥ 1；和/或；b.至少 1 处活动性 CCLE 皮损，最低 CLASI A 红斑评分 ≥ 2 且 CLASI D 瘢痕形成评分 ≥ 1
6.必须在筛选时判定 CLASI-A 评分 ≥ 10 并且在随机化分组时经过研究者确认。
7.必须在筛选时判定 CLA-IGA-R 红斑评分 ≥ 3 并且在随机化分组时经过研究者确认。
8.必须在筛选时判定 CLA-IGA-R OMC 评分 ≥ 1 并且在随机化分组时经过研究者确认。
9.尽管进行过充分的抗疟治疗，但仍然存在活动性 CLE 皮损。应满足以下 2 个条件之一：a.筛选前已使用抗疟药治疗至少 12 周（治疗可连续或累计） 或 b.既往有记录表明至少12周（治疗可不连续）后缺乏治疗效果和/或既往有记录表明由于耐受性差和/或副作用而停用抗疟药。

1.当前入组或计划入组任何其他给予试验性治疗或经批准治疗的试验性应用的干预性临床研究。在随机化分组之前需要一个洗脱期。允许参加观察性注册研究。病史和当前健康状况
2. 具有 HIV 病史或筛选时检测结果为阳性。
3. 当前丙型肝炎感染（定义为丙型肝炎病毒 [HCV] 抗体阳性和可检测的 HCV RNA）。HCV 抗体阳性且未检测到 HCV RNA 的受试者可参加该研究（美国疾病控制和预防中心）。注：研究期间，研究者可酌情决定每 6 个月对有 HCV 风险的合格受试者进行一次测试。
4. 当前乙型肝炎病毒感染（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 和/或总抗 HBc 阳性）。根据美国疾病控制和预防中心，具有以下免疫特征的受试者有资格参加该研究：
· 因既往自然感染（定义为 HBsAg 阴性，抗 HBc 阳性和抗 HBs 阳性）或
· 既往疫苗接种（定义为 HBsAg 阴性，抗 HBc 阴性和抗 HBs 阳性）产生对乙型肝炎免疫力。
5. 注：根据“预防免疫抑制治疗或化疗期间乙型肝炎复发指南”（日本肝病学会，乙型肝炎治疗指南，3.4 版，肝炎管理指南起草委员会，文件 3），日本将遵循排除标准：
○ 当前乙型肝炎感染（定义为 HBsAg 和/或总抗 HBc 阳性）或既往乙型肝炎感染（定义为 HBsAg 阴性而抗 HBc 和/或抗 HBs 阳性）。
○ 既往接种过乙型肝炎疫苗且仅显示抗 HBs 阳性的受试者有资格参加本研究。
6. 研究者确定具有慢性、复发性（52 周内有 3 次或以上相同类型感染）或近期严重感染（如肺炎、败血病）病史（包括病毒感染），或筛选前 12 周和筛选期间需要抗感染治疗。
7. 重度疱疹感染病史，如疱疹性脑炎、眼疱疹或弥漫性疱疹。
8. 筛选前 12 周内出现疱疹或水痘带状疱疹病毒感染的迹象（特别是水痘、带状疱疹）。
9. 与 SARS-CoV 2 相关的特定排除标准参见附录 B。检测必须通过 PCR（如可用）进行，并且可以在当地实验室或由申办者选择的中心实验室进行。如果 PCR 检测不可用，可根据当地情况使用其他SARS-Cov-2病毒检测。测试按照如下进行：
筛选时：
· 既往检测阳性（在筛选前 14 天内）。
随机化分组时：
· 检测阳性（随机化分组前 14 天内）；或
· 具有 SARS-CoV-2 感染的证据。根据研究者判断，具有 SARS-CoV-2 感染症状，可能包括但不限于以下任何一种：
- 发热（体温 > 37.5℃）、寒战、咳嗽、呼吸短促或呼吸困难、疲乏、肌肉或身体疼痛、头痛、新发味觉或嗅觉丧失、喉咙疼痛、充血或流鼻涕、恶心或呕吐、腹泻。在确定 SARS CoV-2 感染的证据时，研究者应全面评估受试者的疾病；或者
10. · 在随机化分组之前的 14 天内与 SARS-CoV-2 感染者密切接触（即使已接种疫苗亦是如此）。密切接触的定义如下或根据当地规定：
- 距离一名感染者（经实验室评估或临床诊断确认） 6 英尺（1.8 米）内在24小时内累计 15 分钟或更长时间。值得注意的是，感染者在出现症状前 2 天就能传播 SARS-CoV-2；无症状感染者在阳性标本采集日的前 2 天传播；或者
- 当地风险评估规定的其他情况。
随着疫情的发展，这些建议可能会有所变动。请咨询当地指南。
11. 由中心实验室或当地实验室在筛选时进行或在筛选前 12 周内和筛选期间记录的阳性 QuantiFERON® TB Gold Plus 检测结果或阳性 TSPOT® 检测结果，确定活动性 TB（不考虑治疗） 或未经治疗潜伏性结核感染 (LTBI) 的病史或当前诊断。有卡介苗疫苗接种病史记录的受试者必须在筛选时接受 QuantiFERON TB Gold Plus 或 T-SPOT 检测。对于既往已完成适当的且有文件证明的 LTBI 治疗的受试者，将不需要进行检测。
· 受试者必须在筛选之前接受完整的 LTBI 治疗，并且在进入研究之前没有再次暴露的证据（由研究者酌情决定）。
· 除非正在接受治疗且有证据表明家庭接触者也正在接受治疗，否则排除具有家庭接触当前患有活动性 TB 的受试者。
12. · 当 QuantiFERON TB Gold Plus 检测结果不明确或 T-SPOT 检测结果处于临界或无效时，可以重复一次检测；如果 QuantiFERON TB Gold Plus 重新检测结果为阳性或不明确，或者 T SPOT 重新检测结果为阳性或处于临界，则排除受试者。
· 在重新检测时，QuantiFERON TB Gold Plus 或 T-SPOT 可以互换使用。如果两次 T-SPOT 检测结果均无效或 T-SPOT 重新检测结果无效，研究者可以排除受试者或使用 QuantiFERON TB Gold Plus 对受试者进行再次检测。
· 在当地法规要求的情况下，除在筛选期前 12 周内存在既往胸部 X 射线检查或记录的胸部 X 射线结果，否则在筛选期间将在当地进行胸部 X 射线检查。研究者（或指定人员）将对胸部 X 线检查或 X 线检查结果进行审查，从而排除患有活动性 TB 感染的受试者进入研究。
13. 患有不受控制的或纽约心脏协会 III 级或 IV 级充血性心力衰竭。
14. 除狼疮外，具有任何具有临床意义的心脏、内分泌、血液、肝脏、免疫、代谢、泌尿、肺、神经、皮肤、精神和肾脏疾病、先天性或获得性免疫缺陷或其他重大疾病史，将由研究者确定不给予 BIIB059。
15. 具有恶性疾病病史或目前患有恶性疾病，包括实体瘤和血液系统恶性肿瘤（已完全切除并在筛选时认为治愈 > 2 年的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和原位宫颈癌除外）。对于宫颈肿瘤，根据当地使用的分类标准，宫颈上皮内瘤样病变 (CIN) 2 级或 3 级的受试者；或根据 Bethesda 系统分类的低级别鳞状上皮内病变或高级别鳞状上皮内病变；以及具有高危型人乳头状瘤病毒感染病史或阳性检测结果的受试者将被排除在外。
16. 除 CLE 外的任何活动期皮肤疾病可能会干扰 CLE 的研究评估，包括但不限于银屑病、非 LE 斑秃、多形性红斑、腿部溃疡或药源性狼疮。
17. 除继发性干燥综合征以外的任何其他系统性自身免疫性疾病的病史或当前诊断，例如但不限于类风湿性关节炎、银屑病关节炎、皮肌炎、系统性硬化（硬皮病）、临床显著的非 SLE 相关血管炎综合征（附录 C）。
18. 活动期重度狼疮肾炎，研究者认为研究方案规定的 SoC 不足以治疗，应使用更积极的治疗方法，如加用 IV 环磷酰胺和/或高剂量 IV 皮质类固醇冲击治疗或研究方案不允许的其他治疗方法；或尿蛋白-肌酐比 >2.0 或重度慢性肾脏疾病（使用肾脏疾病饮食调整方程式计算的估算肾小球滤过率 <30 mL/min/1.73 m2）。
19. 活动期神经精神性 SLE，包括但不限于以下各项：癫痫发作、新的或恶化的意识水平损害、精神病、谵妄或意识模糊状态、无菌性脑膜炎、上升性或横贯性脊髓炎、舞蹈病、小脑共济失调、多发性单神经炎或脱髓鞘综合征会使受试者无法完全理解 ICF；或者研究者认为研究方案规定的非生物制剂 SoC 背景狼疮疗法不足以治疗，应使用更积极的治疗方法，如加用 IV 环磷酰胺和/或高剂量 IV 皮质类固醇冲击治疗或研究方案不允许的其他治疗方法。
20. 筛选前 1 年内有自杀未遂或自杀想法的病史。
21. 在筛选前 6 个月内有药物滥用史，或在筛选时尿液药物试验呈阳性。可遵研究者的医嘱酌情使用大麻或其他可能导致尿液药物测试结果呈阳性的药物
22. 在随机化分组前 12 周内开始使用抗疟药，并在随机化分组之前至少 4 周未接受稳定剂量，或者在随机化分组前 12 周以高于此处列出的规定最大剂量服用抗疟药（400 mg/天羟氯喹、100 mg/天奎纳克林或 250 mg/天氯喹）。如果筛选时正在接受抗疟药治疗，受试者必须从筛选到研究结束（第 52 周）保持服用稳定剂量。
23. 在随机化分组前 1 周内和研究期间使用高效局部皮质类固醇治疗皮损。
24. 在随机化分组前 2 周内和研究期间使用局部免疫抑制剂（包括他克莫司、吡美莫司和西罗莫司）。
25. 在随机化分组前 12 周内开始使用免疫抑制剂或疾病缓解疗法治疗 SLE 或 CLE（通过口服、IV 或 SC 途径），并在随机化分组之前至少 4 周未接受允许的稳定剂量，或者在随机化分组前 12 周以高于表 5 中列出的规定最大剂量接受治疗。
26. 在筛选前 4 周或 5 个半衰期内（以时间较长者为准）以及研究期间使用环孢素或 Voclosporin。
27. 在筛选前 24 周或 5 个半衰期内（以时间较长者为准）以及研究期间使用环磷酰胺或咪唑立宾。
28. 在筛选前 8 周内以及研究期间使用沙利度胺、来那度胺或异维甲酸。
29. 在筛选前 24 周内以及研究期间使用来氟米特。
30. 在筛选前 12 周内以及研究期间使用泊马度胺。
31. 在筛选前 12 周内以及研究期间使用 IV 或 SC 免疫球蛋白或血浆分离。
32. 在筛选前 8 周内以及研究期间使用米诺环素。
33. 在筛选前 12 周内以及研究期间使用关节内皮质类固醇。
34. 随机化分组前使用剂量超过 15 mg/天泼尼松（或其等效药物）的口服全身性皮质类固醇治疗，或者在随机化分组前使用的任何剂量泼尼松（或其等效药物）剂量不能保持稳定 ≥4 周。
35. 在筛选前 12 周内以及研究期间使用 IV 或肌内 (IM) 给予皮质类固醇。
36. 使用生物制剂类疾病缓解药物，包括但不限于以下：
· 在筛选前 12 周或 5 个半衰期内（以时间较长者为准）以及研究期间使用阿巴西普、贝利尤单抗、依库珠单抗、Sarilumab、托珠单抗或肿瘤坏死因子 (TNF) 抑制剂；或者
· 在筛选前 24 周内以及研究期间使用 Atacicept 或泰它西普；或者
· 在筛选前 24 周内以及研究期间使用维得利珠单抗或那他珠单抗；或者
· 在筛选前 24 周内以及研究期间使用乌司奴单抗；或者
· 在筛选前 24 周内以及研究期间使用利妥昔单抗、Ocrelizumab、奥法妥木单抗、奥妥珠单抗、维妥珠单抗或其他靶向 B 细胞的生物制剂。
注：如果在筛选前 24 周以上但 52 周以内接受过 B 细胞靶向治疗的受试者筛选时在中心实验室测量的总 CD19 B 细胞水平 < 25 个细胞/μL，则将被排除在外
37. 既往接受过抑制 IFN 1 途径的试验性药物或已批准药物治疗。
38. 在筛选前 8 周内以及研究期间，使用 Janus 激酶抑制剂，包括但不限于托法替布、Baricitinib 或 Upadacitinib）；使用布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于 Evobrutinib 或 Fenebrutinib；或使用酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于 Deucravacitinib
39. 在筛选前12 周内或药物 5 个半衰期内（以时间较长者为准）以及研究期间，使用鞘氨醇 1-磷酸受体调节剂，包括但不限于 Cenerimod。
40. 在筛选前 24 周或 5 个半衰期内（以时间较长者为准）使用上述标准中未提及的任何试验性治疗，请联系医学监查员。
41. 对 BIIB059 或配制的 BIIB059 或匹配安慰剂的任何成分有超敏反应的病史。
42. 以前在临床研究中使用过 BIIB059，但接受安慰剂的受试者除外。
43. 在筛选前 4周内、研究期间以及最后一次研究药物用药后 24 周内接种活疫苗或减毒活疫苗。
44. 实验室检查和其他
在随机化分组前 8 周内或计划在研究期间进行献血量 ≥ 500 mL 的献血。
45. AST 或 ALT > 正常值上限的 2.0 倍。
46. 筛选时血红蛋白 < 5.5 mmol/L (9 g/dL)、中性粒细胞 < 1.5 × 103/μL 或血小板 < 75 × 109/L。
47. 如果筛选时存在任何被研究者确定具有临床意义并且与基础疾病（SLE 或 CLE）无关的异常实验室检查结果，则受试者不得参加研究。不具有临床意义的实验室检查值将不被认为是排除条件。临床实验室检查可以根据研究者的判断重复检测 1 次（如第 ？6.3.2 节所述）。
48. 筛选前 12 周内进行过重大手术。
49. 计划在签署 ICF 后至最后一次 SFU 访视期间的任何时间接受择期手术或医疗操作（例如，侵入性诊断性操作，如关节镜检查）、重大手术操作或针灸。
50. 已经怀孕、正在哺乳或计划在研究治疗期间以及研究治疗末次给药后 126 天内怀孕的女性受试者。
51. 研究中心工作人员及其直系亲属。
52. 申办者的员工或参与本研究的第三方组织的代表。
53. 无法遵守研究要求。
54. 研究者或申办者认为受试者不适合入组的其他未指明原因。
55. 在随机化分组前 2 周内和研究期间使用局部免疫抑制剂（包括他克莫司、吡美莫司和西罗莫司）。
56. 筛选前 1 周内和研究期间使用病灶内皮质类固醇。