评价Afuresertib+氟维司群在HR+/HER2-乳腺癌患者中的有效性和安全性的研究

1.受试者在签署知情同意书当天必须年满 18 岁，并能够提供参与研究的书面知情同意，男女不限。
2.经组织学或细胞学证实罹患 HR+/HER2-乳腺癌，其特征为不表达 HER2 且表达ER，伴或不伴 PR 表达。
注：
根据 ASCO 指南以及中国指南[Chin J Pathol, April 2015, Vol. 44. No.4]
· ER 阳性，定义为≥1%的肿瘤细胞免疫组化(IHC) ER 染色阳性。
· PR 阳性，定义为≥1%的肿瘤细胞免疫组化(IHC) PR 染色阳性。
· HER2阴性， 定义为免疫组化强度为 0或 1+，或免疫组化强度为 2+且没有原
位杂交(ISH)扩增证据，或者没有进行免疫组化且没有 ISH 扩增证据。
3.女性患者可以处于绝经后期、绝经前期或围绝经期。 男性以及处于绝经前期或围绝经期的女性患者必须在研究期间持续接受卵巢功能抑制治疗（至少从第1周期第1天开始使用LHRHa）方可入组。
NCCN 乳腺癌指南（2023 年第 2 版）对绝经的定义如下：
a. 既往行双侧卵巢切除术
b. 年龄≥ 60 岁
c. 年龄<60 岁，在未接受化疗、他莫昔芬、托瑞米芬或卵巢抑制治疗的情况
下闭经≥ 12 个月，且 FSH 和雌二醇水平处于绝经后范围内
d. 年龄＜60 岁:化疗引起的闭经≥12 个月， 持续评估 FSH 和雌二醇处于绝经
后范围内
e. 年龄＜60 岁:他莫昔芬治疗中，且 FSH 和雌二醇水平处于绝经后范围内
4.在入组前接受过抗癌治疗的患者必须经历 4 周或 5 个半衰期的洗脱期，以较早者为准。
5.HR+/HER2-乳腺癌患者必须满足以下全部标准方可参与本研究：
a. 复发性局部晚期（LABC）或转移性（mBC）疾病；且
b. 既往接受过一线至二线全身系统性治疗（其中至少一线为内分泌治疗） 。
如果在辅助治疗期间复发，或在辅助治疗完成后 12 个月内复发，则将辅助治疗视为一线治疗，具体包括：
i. 内分泌治疗，包括 AI 和/或 SERM（一线或二线），联合或不联合CDK4/6 抑制剂（最多一种治疗）；或
ii. 化疗（单药治疗或联合治疗， 最多一线），伴另一线的内分泌治疗。
注：
联合化疗（2 种化疗药物或一种化疗药物+一种非化疗药物）视为一线治疗。
最多 30%的患者在 LABC 或 mBC 阶段接受过化疗。
最少 70%的纳入研究的患者既往接受过 CDK4/6 抑制剂治疗
6.在 III 期研究部分，患者必须存在可使用 CT 或 MRI 评估的可测量疾病或至少 1 个破骨/混合型（破骨+硬化）骨病灶；仅存在硬化或成骨性骨病灶但缺乏可测量病灶的患者不能入组。
7.在 III 期研究部分， 受试者须同意在筛选期提供血液样本， 用于PIK3CA/AKT1/PTEN 检测， 检测将在中心实验室开展。 仅 PIK3CA/AKT1/PTEN改变患者可入选
8.美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 0 或 1。
9.具备适当的器官功能，定义如下。
a. 造血系统：在筛选实验室检查之前 10 天内，必须在不使用生长因子或不输血情况下满足以下标准
？ 中性粒细胞绝对计数（ANC） ≥ 1500/μL
？ 血小板计数≥ 100,000/μL
？ 血红蛋白≥ 9.0 g/dL 或≥ 5.6 mmol/L
b. 肾脏
？ 肌酐≤ 1.5×ULN，或
？ 对于肌酐水平> 1.5×机构 ULN 的受试者，根据 Cockcroft-Gault 公式测量或计算的肌酐清除率（也可使用肾小球滤过率 GFR代替肌酐或肌酐清除率）应≥ 30 mL/min。
c. 肝脏
？ 总胆红素≤ 1.5×ULN；对于总胆红素水平> 1.5×ULN 的受试者，直接胆红素应≤ 1.0×ULN。
？ AST（ SGOT）和 ALT（ SGPT） ≤ 2.5×ULN（ 对于已知/有记录的肝转移受试者≤ 5×ULN）。
d. 凝血
？ 国际标准化比值（ INR）或凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（ aPTT） ≤ 1.5×ULN。如果受试者正在接受抗凝治疗，则PT 或 aPTT 应在抗凝剂预期用途的治疗范围内
10.对于既往不存在糖尿病病史的患者，空腹血糖需≤126mg/dL（或≤7.0mmol/L）；
对于既往存在2型糖尿病病史的患者， 空腹血糖≤167mg/dL（或≤9.3mmol/L） ，
以及糖化血红蛋白（HbA1c） ≤8%。 既往存在 1 型糖尿病以及需要用胰岛素或
者需要用两种或两种以上口服降糖药物控制血糖的 2 型糖尿病患者，不可进入本研究。
11.研究者评估的预期寿命≥ 24 周。
12.与研究前药物治疗、放疗和手术治疗相关的不良事件已经恢复至≤ 1 级，但以下稳定症状除外（例如脱发、外周感觉神经病、皮肤色素沉着过度、味觉障碍等）。
13.有生育能力的女性患者在治疗前的血清妊娠试验结果必须为阴性。
14.有生育能力的女性患者必须同意从入组开始至研究治疗末次给药后至少 1 年内
采取有效的避孕措施，定义如下：
a. 完全禁欲（如果是其首选的常规生活方式）
b. 宫内节育器（IUD）或激素释放系统（IUS）
c. 埋植避孕法
d. 口服避孕药（加用屏障避孕法）
e. 伴侣已行输精管切除术并确认无精子
如果男性患者的伴侣是有生育能力的女性， 则患者必须同意从入组至研究治疗末次给药后 1 年内采取有效的避孕措施。
15.能够吞咽和吸收口服药物，没有干扰药物吸收的胃肠道疾病。
16.必须无氟维司群治疗的禁忌症

1.近期接受过需要住院 48 小时以上的大手术（与计划治疗开始日期相距 8 周以内）
或近期曾使用 IV 抗生素治疗全身感染（与计划治疗开始日期相距 2 周以内）。
2. 已知在计划治疗开始日期前 3 年内患有其他恶性肿瘤，当前处于进展状态或需要积极治疗（注： 除外患有皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌且接受过潜在根治性治疗的患者）。
3. 有癫痫发作史或存在癫痫发作诱因，需要接受抗癫痫药物治疗；脑动静脉畸形；存在引起水肿或临床症状的颅内肿块。
4. 已知存在活动性 CNS 转移和/或癌性脑膜炎（注：满足以下条件的既往经治脑转移受试者可参与研究：影像学稳定，即影像学复查表明至少 4 周无进展证据（影像学复查应在研究筛选期间进行）；临床稳定，且在计划治疗开始日期前至少 14 天内不需要接受类固醇治疗） 。
5. 既往接受过氟维司群、其他选择性雌激素受体降解剂（ SERD） 、 任何PI3K/AKT/mTOR 抑制剂、 任何处于临床 I 、 II 期研究的 CDK4/6 抑制剂治疗。
6. 在计划治疗开始日期前 6 个月（26 周）内存在以下状况：纽约心脏病协会 III-IV
级充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗死、动脉或静脉血栓栓塞事件（例如，肺栓塞；脑血管意外，包括短暂性脑缺血发作）或与重大心血管损伤相关的严重心律失常（由研究者判定）。
7. 经 Frederica 公式校正的 QTc 间期（QTcF） ＞470msec， 由于（右或左）束支传导阻滞和/或起搏器导致的 QTc 间期延长除外,若存在宽 QRS 波形，应当咨询心血管专科以评估尖端扭转的风险。
8. 存 在 未 控 制 的 高 血 压 （ 接 受 降 压 治 疗 后 ， 收 缩 压 > 160 mmHg 或 舒 张
压> 100 mmHg）。注：如果通过降压治疗可将血压控制在此限度下，则允许有高血压病史的患者入组研究。
9. 活动性乙型肝炎感染[定义为 HBsAg（+） 和 HBV-DNA≥200IU/ml(1000 拷贝数
/ml)]， 或活动性丙型肝炎感染[定义为 HCV 抗体阳性和 HCV RNA（定性）检测结果呈阳性]。
10. 已知 HIV 血清反应阳性，且存在以下情况之一：
a. 未接受高效抗逆转录病毒治疗
b. 正在接受可能干扰研究药物的抗逆转录病毒治疗（在入组前咨询申办方/医学监查员以审查药物）
c. 筛选访视前 3 个月内的检测结果显示 CD4 计数< 350
d. 在研究筛选开始前 6 个月（26 周）内发生符合获得性免疫缺陷综合征定义的机会性感染
11. 具有可能混淆研究结果，或研究者认为可能干扰受试者在研究期间的依从性的既往或当前的疾病、治疗或实验室检查异常， 或，或研究者认为参与研究不符合受试者的最佳利益。
12. 已知患有精神疾病或存在药物滥用，可能干扰受试者配合研究要求的能力。
13. 正在使用治疗指数较低的 CYP3A4、 OATP1B1 或 BCRP 敏感底物类药物。此类禁用药物的列表请参见相关章节。
14. 目前处于妊娠期或哺乳期，或预期在研究期间（从筛选访视开始至研究治疗末次给药后 1 年）受孕或使伴侣受孕。
15. 已知存在肝硬化， 且 Child-Pugh 状态为 B 级和 C 级。
16. 不适合接受内分泌治疗（如内脏危象、炎性乳腺癌等）