HMPL-306对比挽救性化疗在伴IDH1、IDH2 突变 R/R AML中的III期研究

1.签署ICF；
2.能够遵循研究方案的要求；
3.年龄≥18岁；
4.美国东部肿瘤协作组体力状况（ECOG PS）评分为0～2；
5.队列 1：伴有 IDH1-R132 位点突变的 R/R 原发性 AML 患者[WHO 2022 髓系肿瘤和急性白血病分类标准，除外 APL（AML-M3） 以及白血病单独髓外复发而未累及骨髓者]；
队列 2：伴有IDH2-R140/R172 位点突变的R/R原发性 AML患者[WHO 2022 髓系肿瘤和急性白血病分类标准，除外APL（AML-M3）以及白血病单独髓外复发而未累及骨髓者]， 如患者同时有 IDH1和IDH2突变，则进入队列2（IDH2突变组） ；
6.同意在治疗前及治疗过程中进行骨髓穿刺抽吸和/或活检；
7.愿意在研究治疗期间和治疗终止后指定时间点完成 QoL 评估；
8.有生育能力的女性患者必须同意在研究期间和至研究药物停用30天内使用高效的避孕方法（如为化疗组避孕时限需延长至末次用药后 6 个月），并同意在此期间不以生殖为目的捐献卵子（卵母细胞）；患者不得处于哺乳期，且妊娠试验结果必须为阴性（如有生育能力）；
9.性伴侣为有生育能力女性的男性患者在研究期间和研究药物停用 30 天内（如为化疗组避孕时限需延长至末次用药后6 个月），性交时须使用避孕套， 并应避免在此期间捐献或冷冻精子。
10.经过研究者评估，预计生存期大于 12 周。

1.既往接受过IDH1抑制剂、IDH2抑制剂或IDH1/IDH2双靶点抑制剂治疗；
2. 已知有 RAS 或 FLT3 热点突变的患者（入组时已明确转阴的患者可以入组） ；
热点突变包括：KRAS 突变： G12 或 G13（2 号外显子） ； Q61（3 号外显子）；NRAS 突变： G12 或 G13（2 号外显子） ； Q61（3 号外显子）；FLT3 突变： ITD； TKD（D835 或 I836）
3. 器官功能不足，定义如下：
血清总胆红素（TBIL）高于正常值参考范围上限（ULN）的 1.5 倍，但不包括以下患者：
- Gilbert 疾病患者，并且丙氨酸氨基转移酶（ALT）及天门冬氨酸氨基转移酶（AST）正常，血清 TBIL不高于 ULN 的 3 倍。
AST 或 ALT >2.5×ULN（若白血病侵犯肝脏时，AST 及ALT 水平≤5×ULN 可入组）；
依据 Cockcroft-Gault 公式估算的肌酐清除率<50mL/min或肌酐大于 1.5 倍 ULN
4. 国际标准化比（INR）高于ULN的1.5倍或部分活化凝血酶原时间（aPTT）高于ULN的1.5倍，正在接受抗凝治疗的患者不适用；
5. 血淀粉酶高于ULN的1.5倍且研究者判断有临床意义；
6. 目前已知的肝病病史，包括肝硬化、酒精肝，乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）的活动性感染：
-血清乙型肝炎表面抗原（HBsAg） 阳性和/或乙型肝炎核心抗体（HBcAb） 阳性的患者需进行HBV 脱氧核糖核酸（DNA）检测， HBV DNA检测阴性或低于研究中心正常检测值下限可入组；
- HCV 血清学阳性的患者，仅当 HCV 核糖核酸（RNA）检测为阴性或低于研究中心正常检测值下限可入组；
7. 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染；
8. 符合下列任一条心脏功能相关标准：
-各种有临床意义的心律异常或传导异常，需要临床干预；
-各种有临床意义的心血管疾病且研究者判断需要临床干预，包括但不限于：随机前6个月内的急性心肌梗死、随机前6个月内的不稳定心绞痛、 随机前6个月内的冠状动脉搭桥手术，美国纽约心脏病学会（NYHA）分级为2级以上（含2级）的充血性心力衰竭，左室射血分数（LVEF） <45%，或经药物仍控制不佳的高血压，即收缩压>160 mmHg或舒张压>100 mmHg等；
-先天性长QT综合征或女性QTcF >470 msec/男性QTcF>450 msec；
注： QTcF=QT/？RR
-使用当前已知能造成QT间期延长的药物（附件5） ； 若在研究用药前的药物5个半衰期前换药或者研究进行时可以规律监测ECG的用药者（若无药物可以替换则需要规律监测QTcF）可入组。
9. 近5年内患有其他原发性恶性肿瘤的患者，除外已治愈者以及下列接受过根治性治疗的非侵袭性肿瘤患者：
-皮肤基底细胞癌
-皮肤宫颈鳞状细胞癌
-宫颈原位癌
-乳腺原位癌
10. 妊娠（用药前妊娠检测阳性）或正在哺乳的女性；
11. 有生育要求的患者；
12. 随机前6个月内有中风或颅内出血史
13. 距随机4周内进行过重大手术；
14. 随机前3周或2个半衰期内接受过用于抗肿瘤治疗的任何单克隆抗体，以较长者为准；
15. 随机前3周内在临床研究中接受过研究药物或研究器材治疗
16. 在随机前3周内接受过抗肿瘤治疗（化疗、靶向治疗、免疫治疗或抗肿瘤疫苗等）或在随机之前3个月内接受过放射治疗； 随机前4周内接受过CAR-T治疗的患者； 随机前60天内接受过HSCT，或筛选时正在接受HSCT后的免疫抑制治疗，或伴有需要药物控制的移植物抗宿主病（GVHD） 的患者：使用固定口服剂量和/或局部外用的糖皮质激素治疗皮肤GVHD的患者， 经过研究者评估患者可获益后方可入组； 预防性鞘内注射化疗药物（阿糖胞苷、地塞米松和甲氨蝶呤）预防中枢白血病者无需洗脱；
17. 中枢白血病：有临床症状提示活动性中枢神经系统（CNS）白血病或确定有CNS白血病侵犯的患者；
18. 随机前 4 周内接种活疫苗者；
19. 随机前 1 周使用过抗肿瘤作用的中药治疗
20. 患者患有未受控制的活动性全身性真菌、细菌或病毒感染（定义为尽管接受适当的抗生素、抗病毒治疗和/或其他治疗，但与感染相关的体征/症状仍持续存在，且无改善），或在筛选访视期间持续出现不明原因的发热（>38.5℃） 不能改善（只有根据研究者的判断为肿瘤热的患者方可入组） ；
21. 无法口服药物，既往手术史或严重的胃肠道疾病如吞咽困难、活动性胃溃疡等，研究者认为可能影响研究药物的吸收；
22. 研究者判断的患者参加本临床研究的依从性不足；
23. 既往抗肿瘤治疗的毒性反应尚未恢复到≤1级水平（脱发除外）；
24. 任何其它疾病，代谢异常，体格检查异常或有显著临床意义的实验室检查异常，根据研究者判断，有理由怀疑患者具有不适合使用研究药物的某种疾病或状态，或者将会影响研究结果的解读，或者使患者处于高风险的情况。