YOLT-201在转甲状腺素蛋白淀粉样病变患者中的安全性、耐受性、药代动力学及药效学的I/IIa 期临床研究

1.年龄18-80岁（含临界值），性别不限；
2.筛选时体重在40-90kg之间（含临界值）；
3.基因检测证实TTR基因突变；
4.筛选时必须符合以下实验室标准：
a.AST、ALT、TBIL≤正常值上限（ULN）；
b.患有Gilbert综合征的受试者TBIL≤2倍ULN；
c.肾小球滤过率（GFR）≥ 45 mL/min/1.73m2（根据CKD-EPI公式计算）；
d.血小板计数≥100×109/L；
e.部分凝血酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、凝血酶生成时间（TGT）均在参考值范围内，纤维蛋白原（FIB）≥LLN并且≤1.5*ULN，国际标准化比值（INR）≤ULN，若在服用抗凝药物，则≤2.5*ULN；
f.维生素A及维生素B12≥参考值下限（LLN）；
g.低密度脂蛋白胆固醇（LDL）< 200 mg/dL（5.17mmol/L）。
5.无法获得经批准的治疗ATTR的药物（标准A）和/或尽管使用了经批准的治疗ATTR的药物后疾病仍有进展（标准B）：
标准A：符合以下1条或以上标准：
a.治疗ATTR的药物未在中国上市；
b.无法接受经批准的ATTR治疗药物（例如不耐受或其他医疗、费用和/或其他原因）；
标准B：接受ATTR药物治疗至少3个月，但根据研究者的评估受试者病情发生进展，且符合以下任一标准：
ATTR-CM：a.心力衰竭相关住院次数增加；b.NYHA分级加重；c.KCCQ评分下降至少5分；d.6-MWT下降至少30m；e.NT-proBNP升高30%；f.肌钙蛋白I(Troponin I)升高30%；g.超声心动图提示左心室壁厚度增加2mm；h.超声心动图提示左室射血分数下降≥5%或整体纵向变下降≥1%或每搏输出量下降≥5%；i.出现新的传导阻滞；
ATTR-PN：a.. PND评分增加≥1分; b.FAP增加1期；c.NIS评分增加≥5分；d.NIS-Lower Limb评分增加≥5分；e.mBMI下降≥25 kg/m2×g/L；f.10-MWT降低≥0.1 m/s；g.神经电生理检查（肌电图）较前加重。
6.同意在筛选期至给药后28天内停止饮酒；
7.女性受试者需绝经（停经至少1年）或已接受过子宫/卵巢切除手术；男性受试者及其伴侣从筛选期至试验结束后6个月内无生育计划且同意在试验期间采取有效的非药物避孕措施；
8.受试者本人（或其在法律上认可的代表）理解并签署知情同意书；
9.同意接受YOLT-201给药后至少8周内不接受其他ATTR药物干预治疗；
10.仅限ATTR-PN：
根据《转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病的诊治共识》诊断为ATTR-PN，且筛选时NIS评分≥5且≤130、PND评分≤IIIb；
11.仅限ATTR-PN：
筛选时NT-proBNP＜600pg/ml；
12.仅限ATTR-CM：
根据《转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变诊断与治疗专家共识》诊断为ATTR-CM
13.仅限ATTR-CM：
纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级为II~III级；
14.仅限ATTR-CM：
筛选时6-MWT≥ 150 m；
15.仅限ATTR-CM：
筛选时NT-proBNP≥600pg/mL且≤3000pg/ml；
16.仅限ATTR-CM:
筛选时超声心动图提示心脏受累证据： 室间隔和/或左室后壁厚度≥12 mm。

1.淀粉样变并非TTR蛋白所致，如轻链淀粉样变；
2. 存在脑膜转甲状腺素淀粉样变性；
3. 对任何脂质纳米颗粒（LNP）成分过敏或先前接受过LNP并经历过与治疗相关的实验室异常或不良事件者；
4. 在规定时间内使用以下任何ATTR治疗：
第一阶段剂量递增阶段，排除有Patisiran、Inotersen、Vutrisiran用药史；
第二阶段剂量扩展阶段，排除以下：Patisiran在试验药物给药前90天内使用；Inotersen在试验药物给药前160天内使用；Vutrisiran既往用药史；
氯苯唑酸：在试验药物给药前10天内使用；
二氟尼柳：在试验药物给药前3天内使用；
多西环素和/或牛磺酸脱氧胆酸：在试验药物给药前14天内使用；
在研的基因编辑药物既往用药史；
针对治疗ATTR的其他药物：最后一次使用距离试验药物给药前少于30天或5个半衰期，以较长者为准。
5. 不能或不愿意在试验期间补充维生素A；
6. 多发性骨髓瘤病史；
7. 筛选时眼科检查结果符合维生素A缺乏症；
8. 研究者判断具有临床意义的甲状腺功能检查异常；
9. 筛选前14天内存在已知或疑似全身性感染（病毒、寄生虫或真菌感染）；
10. 既往患有乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、获得性免疫缺陷综合征病史或筛选时HBsAg、HCV-Ab、HIV-Ab阳性；
11. 既往存在肝脏、心脏或其他器官移植或骨髓移植病史或1年内预期的移植（角膜移植史或计划角膜移植史除外）；
12. 有出血或凝血障碍病史（如肝硬化、恶性血液病、抗磷脂抗体综合征）；
13. 筛选前6个月内有急性血栓病史（如急性心肌梗死、急性脑梗死），或Leiden因子V和/或凝血酶原基因检测阳性；
14. 筛选前5年内恶性肿瘤病史（皮肤基底细胞癌、已根治的皮肤鳞状细胞癌、宫颈原位癌除外）；
15. 计划在试验期间进行有创性心血管手术（例如冠状动脉支架/搭桥、起搏器放置等）；筛查前90天内进行过心血管有创手术或者因为心衰住院者；
16. 筛选前3年内有酗酒史（酗酒定义：女性饮酒≥4杯/天或8杯/周、男性≥5杯或15杯/周，其中1杯＝14g纯酒精）；
17. 预计生存期小于1年；
18. 研究者认为不适合进入本试验的其他情况；
19. 仅限ATTR-PN：
其他已知的引起运动或感觉神经病变的疾病（例如糖尿病神经病变、自身免疫性疾病相关的神经病变等）；
20. 仅限ATTR-PN：
确诊1型糖尿病或2型糖尿病≥5年；
21. 仅限ATTR-PN：
筛选前90天内NYHA心功能分级III或IV级；
22. 仅限ATTR-CM：
筛选前90天内NYHA心功能分级为IV级；
23. 仅限ATTR-CM：
筛选时PND评分为IIIa、IIIb或IV级；
24. 仅限ATTR-CM：
患有其他非TTR所致心肌病（例如高血压性心肌病、瓣膜性心脏病、缺血性心脏病导致的心肌病等）。