洛奈利单抗联合含铂化疗±贝伐珠单抗一线治疗晚期、持续、复发/转移性宫颈癌患者的II/III期临床研究

1.年龄≥18 周岁的女性；
2.经组织学或细胞学确诊的晚期（国际妇产科联盟[FIGO]IVB 期）、持续、复发/转移性宫颈癌患者且必须满足以下条件：PD-L1 表达水平 CPS≥1；病理类型为宫颈鳞癌、腺癌或腺鳞癌；不适合根治性手术切除和/或根治性同步放化疗；既往未接受过针对晚期、持续、复发/转移性疾病的系统性治疗；
注：对于既往接受一线含铂辅助或新辅助化疗/根治性同步放化疗者，末次化疗至疾病进展时间＞6 个月可纳入。
3.根据 RECIST1.1 标准，受试者通过影像学检查确认至少有一个可测量病灶者（未接受过放疗或其他局部区域性治疗，除非该病灶出现明确进展或经活检证实病灶具有肿瘤活性）；
4.采用美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 0~1 分者；
5.研究者判断受试者预期生存期≥3 个月者；
6.同意并能提供存档入组/随机前 3 年内或新鲜获取的肿瘤组织样本者；
7.重要器官的功能符合下列要求者（首次给药前 2 周内不允许使用任何血液成分及细胞因子的药品）：
血常规：绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×10^9/L；血小板计数≥75×10^9/L；血红蛋白（Hb）≥90g/L；
肝功能：天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN，血清总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN；如果存在肝转移，则 AST 和 ALT≤5×ULN；
肾功能：血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN 或肌酐清除率≥50mL/min（Cr＞1.5×ULN时）；
凝血功能：国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN 和活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；
甲状腺功能：促甲状腺激素（TSH）在正常值范围内；若 TSH 异常，则游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）需正常或异常无临床意义；
8.受试者经充分知情同意后自愿参加本研究并签署知情同意书；

1.病理组织类型为黏液型腺癌、胃型腺癌、透明细胞型腺癌、中肾管型腺癌及其他特殊类型腺癌者；
2. 既往接受过任何作用于 T 细胞共刺激、抗血管生成治疗（如：贝伐珠单抗）、免疫检查点抑制剂（如：抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗CTLA-4 抗体等）或针对免疫共刺激因子（如：针对 ICOS、CD40、CD137、GITR、OX40 靶点的抗体等）等任何针对肿瘤免疫作用机制的治疗者；
3. 首次给药前 4 周或者药物 5 个半衰期内（以较短者为准）接受过抗肿瘤治疗者；
4. 首次给药前 2 周内接受慢性系统性糖皮质激素治疗（日剂量相当于强的松>10mg 的全身皮质类固醇）或任何其他形式的免疫抑制治疗者；
5. 既往抗肿瘤治疗的毒性未恢复至 CTCAE V5.0 定义下≤1 级（脱发除外）者；
6. 在过去 5 年内有其他癌症病史者，但局部可治愈的癌症除外（根治性黑色素瘤、皮肤基底或鳞状细胞癌、浅表性膀胱或乳腺原位癌）；
7. 有原发中枢神经系统（CNS）恶性肿瘤者、经局部治疗失败的 CNS 转移者、癌性脑膜炎者；以下情况可纳入（疾病部位要定期影像学检查）：a.无脑转移灶引起的进行性中枢神经系统症状，无需类固醇激素治疗，且病灶小于 1.5cm；b.经充分治疗后稳定≥4 周且神经系统症状（残留体征或症状除外）在首次给药前已恢复到基线水平＞2 周。
8. 伴有不可控制的需要反复引流（频率超过每月一次）的胸腔积液、心包积液或腹腔积液者（治疗稳定＞1 个月后可入组）；
9. 有器官移植或异基因骨髓移植病史或首次给药前 3 个月内接受过自体干细胞移植者；
10. 首次给药前 4 周内接受过重大手术或尚未从手术中恢复者（诊断性手术除外）
11. 查体或实验室检查所见，有如下任一情况者：
乙肝：HBsAg 阳性和/或 HBcAb 阳性，且 HBV-DNA＞500IU/mL或 2500copies/mL；
丙肝：HCV 抗体阳性，且 HCV-RNA 阳性或大于正常值上限；
人类免疫缺陷病毒抗体（Anti-HIV）阳性；
活动性梅毒螺旋体感染；
12. 急性期需要治疗的血栓者；
13. 有无法控制的或严重的心血管疾病者，如首次给药前 6 个月内出现纽约心脏病协会（NYHA）Ⅱ级以上充血性心力衰竭或左室射血分数（LVEF）＜50%、不稳定型心绞痛、心肌梗塞等心血管疾病，控制不良的心律失常，难以控制的高血压（经充分治疗后收缩压≥160mmHg和/或舒张压≥100mmHg）；
14. 具有以下既往病史的患者，包括但不限于活动性自身免疫性疾病、活动性感染（如活动性肺结核）、严重精神疾病、严重的内分泌疾病（如1 型糖尿病、药物无法控制的 2 型糖尿病）等；
15. 首次给药前 4 周内曾接受其他任何临床试验药物/器械治疗者；
16. 首次给药前 6 个月内有药物滥用史、酗酒史者；
17. 有严重过敏史，已知受试者既往对大分子蛋白制剂/单克隆抗体及对任何试验用药品组成成分过敏者；
18. 首次给药前 4 周内接种活疫苗或减毒活疫苗或者研究期间计划活疫苗或减毒活疫苗接种者；
19. 妊娠或哺乳期女性，育龄期女性受试者不同意在研究期间和末次试验用药品治疗后 6 个月内采用医学认可的有效避孕措施（如宫内节育器或避孕套）者；
20. 经研究者判断不适合入组者
21. 以下情况仅适用于排除计划使用贝伐珠单抗者：
a. 首次给药前 3 个月内，存在具有临床意义的血尿、呕血或咯血（>2.5mL 红色血液），或明显出血的其他病史（例如肺出血）；
b. 正在接受溶栓/抗凝治疗者，或研究期间需要持续接受溶栓/抗凝治疗者（允许预防性使用小剂量阿司匹林）；
c. 存在未愈合、愈合不良的伤口或未治疗的骨折者；
d. 首次给药前 6 个月内有胃肠道穿孔、瘘管、腹腔内脓肿、腹腔内存在游离气体的证据者；
e. 尿蛋白>1+受试者接受 24 小时尿蛋白定量，尿蛋白≥1g/24 小时者；
f. 可逆性后部脑病综合征（PRES）或可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）者。