一项Capivasertib+氟维司群治疗HR+/HER2-经1-2L内分泌治疗后疾病进展的晚期乳腺癌中国IIIb期研究（CAPItrue）

1.能够提供签署的知情同意，其中包括遵循知情同意书（ICF）和本临床研究方案（CSP）中列出的要求和限制。
2.在进行任何强制性研究特定程序、采样和分析前，提供签名并注明日期的书面ICF。
3.患者在签署ICF时必须年满18岁
4.绝经前和/或绝经后成年女性以及成年男性
-对于绝经前（和围绝经期，即未达到下文定义的绝经后标准）女性，如果接受一种LHRH激动剂治疗，则可入组。患者需要在第1周期第1天或之前开始伴随LHRH激动剂治疗，且必须愿意在研究期间持续接受这一治疗
-绝经后女性定义为：
a、年满60岁，或
b、年龄<60岁且停用所有外源性激素治疗/化疗/卵巢抑制/他莫昔芬或类似药物后至少闭经12个月。这些患者的确认血清雌二醇和卵泡刺激素（FSH）水平也应在绝经后女性的标准实验室参考范围内，或
c、双侧卵巢切除术证明文件
5.根据美国临床肿瘤学会和美国病理学家学会指南建议，最近采集的肿瘤样本（原发性或转移性）测定组织学确认的HR+/HER2-乳腺癌。为了满足HR+疾病要求，乳腺癌必须表达ER，伴或不伴孕激素受体共表达。
有放射学或客观进展证据的转移性或局部晚期疾病（疾病进展定义为在转移性疾病背景下既往激素治疗期间进展或新辅助或辅助治疗期间或治疗结束后12个月内进展）；局部晚期疾病不能接受根治性切除（在研究治疗可能降低分期后认为适合手术或消融技术的患者不符合资格要求）
患者曾接受一种含内分泌方案治疗（单药或联合用药），且：
(a) 乳腺癌进展的放射学证据定义为转移性疾病背景下既往激素治疗期间进展或新辅助或辅助治疗期间或治疗结束后12个月内进展。
(b) 有接受既往内分泌给药作为局部晚期或转移性乳腺癌治疗线期间进展的放射学证据（不要求这是最近的治疗）
6.患者必须有至少1处可测量病灶。
7.根据当地研究者评估，患者必须符合氟维司群治疗的资格要求。
8.同意提交并提供强制性FFPE肿瘤样本以供中心实验室检测。
9.患者必须能够吞服口服药物。
10.美国东部肿瘤协作组（ECOG）/世界卫生组织（WHO）体能状态0或1，且预期寿命≥12周。

1.根据研究者的最佳判断，使患者不符合接受内分泌治疗资格要求的疾病负担（如，短期内可能危及生命的症状性内脏疾病）。
2. 其他原发性恶性肿瘤病史，但以下情况除外：经根治的恶性肿瘤，首次研究干预治疗给药前≥2年无已知活动性疾病且潜在复发风险较低。例外情况包括充分切除的非黑色素瘤皮肤癌和已治愈的原位疾病。首次研究干预治疗给药前2周内接受过放疗。在研究治疗开始前4周内接受大手术（不包括放置血管通路）。
3. 除脱发外，在开始研究治疗时存在任何CTCAE1级以上既往治疗未消退毒性。
4. 在研究治疗开始前4周内存在脊髓压迫或脑转移，无症状性、经治疗且稳定以及无需类固醇治疗的情况除外。
5. 软脑膜转移。
6. 患有活动性结核病感染（临床评价可能包括临床病史、体格检查和影像学结果，或当地临床标准进行的结核检测）。
7. 间质性肺疾病既往病史、药物性间质性肺疾病、需要类固醇治疗的放射性肺炎，或任何临床活动性间质性肺疾病证据。
8. 以下任何心脏标准：
-连续3次ECG测得的平均静息Fridericia's公式校正QT间期（QTcF）>470 msec
-与其他药物相关的QT间期延长史，需要停用药物。静息ECG中任何临床上重大的节律、传导或形态异常（如，完全左束支阻滞、三度心传导阻滞）
-有症状性或需要治疗（CTCAE 3级）的心律失常病史（例如，多灶性室性期前收缩、二联律、三联律、室性心动过速）、尽管经过治疗但仍为症状性或未受控制房颤，或者无症状性持续性室性心动过速。根据研究者的判断和心脏科医生咨询的建议，可允许通过药物控制房颤或起搏器控制心律失常的受试者入组
-任何增加校正QT间期（QTc）延长风险或心律失常事件风险的因素，如心力衰竭、低钾血症、潜在尖端扭转型室性心动过速、先天性QT间期延长综合征、QT间期延长综合征或40岁以下原因不明猝死家族史，或任何已知会延长QT间期的伴随用药
-在过去6个月内接受下列任何程序或出现下列任何不良状况：冠状动脉搭桥术、血管成形术、心肌梗塞、不稳定型心绞痛
-纽约心脏协会（NYHA）≥2 级充血性心脏衰竭
9. 具有临床意义的葡萄糖代谢异常，定义为筛选时HbA1c ≥8.0%（63.9 mmol/mol）
10. 下列任何实验室检测值显示骨髓储备不足或器官功能不足：
-中性粒细胞绝对计数<1.5 × 109/L
-血小板计数<100 × 109/L
-血红蛋白<9 g/dL（<5.59 mmol/L）。[注：任何输血必须在测定血红蛋白≥9 g/dL（≥5.59 mmol/L）前 14 天进行
-在无明显肝转移的情况下，丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）>2.5倍正常值上限（ULN）；在存在肝转移的情况下，ALT或AST >5倍 ULN
-总胆红素>1.5倍ULN（确疹吉尔伯特综合征的患者可纳入本研究）
-肌酐>1.5倍ULN且肌酐清除率<50 mL/min（通过Cockcroft和Gault公式（使用实际体重）测定或计算）；无需长期透析治疗。
11. 根据研究者的判断，任何重度或控制不佳的全身性疾病，包括控制不佳的高血压，或活动性感染。
12. 已知存在控制不佳的HIV感染（定义为控制良好的HIV感染需要满足以下所有标准：检测不到病毒RNA载量、CD4+计数>350、过去12个月内无AIDS定义的机会感染史，并接受抗HIV药物至少4周。团队应考虑在AE监测和合并用药表中添加适当信息[如果患者患有可能治愈的恶性肿瘤，或在开发后期已证明干预治疗对特定癌症有效，则可根据临床指征调整HIV入选标准，降低CD4+计数值，如有必要，请进行调整。]）
13. 已知的活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染，丙型肝炎抗体阳性，乙型肝炎病毒表面抗原阳性。HCV抗体呈阳性的受试者仅聚合酶链反应显示HCV RNA呈阴性的情况下可参与本项研究。根据表19 Capivasertib作为受变药的药物相互作用，由于可能与capivasertib发生药物相互作用，因此将排除接受CYP3A4强抑制剂或诱导剂抗逆转录病毒治疗的患者。
14. 出血素质等已知凝血功能异常或妨碍肌内注射氟维司群或LHRH激动剂（如适用）的抗凝剂治疗。
15. 难治性恶心和呕吐、吸收不良综合征、慢性胃肠道疾病、无法吞咽产品制剂或既往重大肠道切除术，或妨碍Capivasertib充分吸收的其他不良状况。
16. 既往同种异体骨髓或实体器官移植。
17. 已知免疫缺陷综合征。
18. 对Capivasertib、氟维司群和LHRH激动剂（如适用，即在本研究期间需要LHRH 激动剂伴随用药）或与这些药物具有类似化学结构或同类药物的活性或非活性辅料有超敏反应史。
19. 根据研究者的判断，有合理理由怀疑疾病或不良状况禁忌使用试验性药物、可能影响结果的解读、使患者存在发生治疗并发症的较高风险或妨碍获取知情同意的任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室检查结果。
20. 参与本研究设计和/或实施的人员（适用于阿斯利康的工作人员和/或研究中心工作人员）。
21. 针对队列1中不可手术的局部晚期或转移性疾病的2线以上内分泌治疗；针对队列2中不可手术的局部晚期或转移性疾病的1线以上内分泌治疗
队列2中，患者必须接受氟维司群作为一线治疗药物，并且在氟维司群首次给药后＜6个月出现进展。
对于在12个月内快速复发的患者，最多占总研究人群的10%。
注：如果在没有转移性乳腺癌（新辅助治疗）的情况下，试图通过内分泌治疗来降低局部晚期肿瘤的分期，并且进行了肿瘤手术，则不计作ABC的治疗线。相反，如果肿瘤仍不可手术，则应将该治疗计作ABC的治疗线。辅助内分泌治疗不视为ABC的治疗线。此外，在没有疾病进展的情况下变更治疗线内的药物来管理毒性不计作新的治疗线。
22. 针对不可手术局部晚期或转移性疾病的1线以上化疗（接受1L ABC化疗的患者最多占总研究人群的15%；达到该上限后，应停止该类型患者入组）。辅助和新辅助化疗不归类为ABC的化疗线。
23. 既往接受过任何以下治疗：
-AKT、PI3K和mTOR抑制剂
-队列1中氟维司群和其他SERD
-在研究治疗开始前6周内使用亚硝基脲或丝裂霉素C
-在研究治疗开始前3周内接受过任何其他化疗、免疫疗法、免疫抑制药物（皮质类固醇除外）或抗癌药物。经申办方同意，半衰期较长的药物（如生物制剂）可能需要较长的洗脱期
-全身治疗：既往暴露于任何非方案规定化疗或抗癌药物（例如，激素治疗，如LHRH激动剂），随机化/入组前洗脱不充分，例如，在小分子抗癌药物的3个半衰期内接受随机化，或任何含抗体的抗癌药物4周内接受随机化。
-研究治疗首次给药前2周内使用CYP3A4的强效抑制剂或诱导剂（贯叶连翘为3周）或在研究治疗开始前1周内使用对CYP3A4抑制敏感的药物。
-根据氟维司群的处方信息和当地临床指南，可能影响氟维司群安全性和疗效的任何伴随用药。
24. 在过去30天或5个半衰期（以较长者为准）内参加未上市试验性药品（IMP）给药的另一项临床研究（如果IMP为之前上市的药物，则不考虑适应症）。
25. 根据研究者判断，如果患者不太可能遵循研究程序、限制条件和要求，则不应参加本研究。
26. 孕妇（经妊娠试验阳性确认）或哺乳期女性或计划怀孕的女性。