JK1201I治疗合并有脑转移的HER2阴性乳腺癌II期临床研究

1.自愿签署书面知情同意书，受试者愿意而且能够遵守方案中规定的访视、治疗方案、实验室检查，及遵守研究的其他要求；
2.在签署知情同意书时年龄≥18岁，女性；
3.东部肿瘤协作组织（ECOG）体能状况评分为0或1；
4.预期生存期≥3个月；
5.队列1：有脑转移的三阴性乳腺癌（TNBC）患者，基于最近组织学上确诊为TNBC且不适合以治愈为目的的手术切除或放射治疗，适合单药化疗，伴有脑转移；既往接受过蒽环类或紫杉类治疗（蒽环类/紫杉类有治疗禁忌的患者除外）；TNBC标准为：人表皮生长因子2 [HER2]、雌激素受体[ER]和孕激素受体[PR]阴性；
注：免疫组织化学（IHC）3+判断为HER2阳性，IHC0和1+则判断为HER2阴性。IHC
2+者进一步应用原位杂交（ISH）的方法进行HER2基因扩增状态检测，ISH结果阳性判断为HER2阳性，ISH结果阴性判断为HER2阴性。ER/PR表达（免疫组化检测）＜1%为阴性，对于ER/PR表达≥1%~＜10%的患者，如研究者认为该患者无法从内分泌治疗中获益，更适合依据TNBC的治疗原则进行治疗，可考虑入组。（如有针对最新进展病灶的穿刺活检，以最新进展病灶结果为准）；
队列2：有脑转移的HR（+）/HER2（-）乳腺癌患者：基于最近组织学上确诊为
HR+/HER2-乳腺癌，伴脑转移，目前不适合以治愈为目的的手术切除或放射治疗，适合单药化疗，对于既往治疗必须满足以下条件：
既往接受过2线及以上治疗，包括至少一种内分泌治疗、一种紫衫烷类药物治疗、CDK4/6抑制剂治疗，并且既往接受过至少2种化疗方案。
注：ER和/或PR表达（免疫组化检测）≥1%为HR（+）。
6.根据RANO-BM标准受试者有乳腺癌脑转移病灶且颅内或颅外至少存在一个可评估病灶，同时经研究者评估脑部转移病灶疾病处于稳定状态。包括以下二种情况：既往接受过治疗的脑转移：定义为脑转移患者已接受针对中枢神经系统（CNS）的治疗，且
CNS病情稳定；未经治疗的脑转移：定义为新发脑转移或者脑转移出现进展，并且脑转移进展出现以后未接受针对CNS的治疗。以上两种状态均需要评估脑转移病灶处于稳定状态；
注：脑转移病灶处于稳定状态的定义：具有稳定的脑转移体征和症状至少2周，且皮质类固醇治疗在入组前已停用至少14天。对于既往已接受过局部治疗的稳定脑转移，需要在筛选期安排距离上一次至少28天间隔以上的影像评估，用于评估脑转移是否稳定；对于不需要立即局部治疗的未经治疗的脑转移受试者（包括新发的未经治疗的脑转移），则在筛选期正常安排影像评估即可，需提供距上次影像评估间隔大于14天的脑病灶影像学稳定证据；
7.器官功能良好
a) 血液学（检测前7天内不允许使用任何血液成分及细胞生长因子支持治疗）：
i. 中性粒细胞绝对值ANC≥1.5×109/L (1,500/mm3)；
ii.血小板计数 ≥ 90×109/L (90,000/mm3) ；
iii.血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL。
b) 肾脏：肌酐清除率 (CrCl) 计算值≥ 50 mL/min。将采用Cockcroft-Gault公式计算。
c) 肝脏：
i. 血清总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN；
ii. AST和ALT≤2.5×ULN；对于肝转移或GILBERT综合征的受试者，AST和ALT≤5×ULN。
d) 凝血功能：国际标准化比率（INR）和部分活化凝血酶原时间（APTT）≤1.5×ULN（除非受试者正在接受抗凝剂治疗，并且在筛选时凝血参数（PT/INR和APTT）处在使用抗凝剂治疗的预期范围内）。
e) 心功能：左室射血分数（LVEF）≥50%，经Fridericia法校正的QT间期（QTcF）女性≤470ms。
8.具有生育能力的女性受试者必须在首次用药前7天内进行血清妊娠检查，且结果为阴性。如具有生育能力的女性受试者与未绝育的男性伴侣发生性行为，该受试者必须自筛选开始采取有效的避孕方法，且必须同意在研究药物末次给药后的180天内持续采取有效的避孕方法。

1.在首次给药前4周内接受过最后一次全身性抗肿瘤治疗（化疗、免疫治疗、靶向治疗、生物制剂治疗等），其中以下几项规定为：亚硝基脲类（如卡莫司汀、洛莫司汀等）或丝裂霉素C为研究药物首次给药前6周内；口服氟尿嘧啶类、小分子靶向药物为研究药物首次给药前2周或已知的药物的5个半衰期内（以时间短的为准）；局部姑息性放疗（脑部放疗除外）在首次使用研究药物前2周内；脑部放疗在首次使用研究药物前4周内；首次给药前2周内曾接受具有抗肿瘤适应症的中草药或中成药。在首次给药前4周内接受过其它临床试验用药品或治疗。
2. 既往使用过伊立替康和/或活性代谢产物为SN38的其它药物。
3. 已知对伊立替康和/或活性代谢产物为SN38的其它药物或JK1201I的辅料过敏者。
4. 在首次接受试验用药品前2周内使用CYP3A4强诱导剂，或1周内使用CYP3A4强抑制剂或UGT1A1强抑制剂。
5. 既往抗肿瘤治疗毒性未缓解，定义为毒性未恢复至NCI CTCAE v5.0版≤1级，或入选/排除标准中规定的水平（研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、2级外周神经毒性、经激素替治疗稳定的甲状腺功能减退等）。
6. 除乳腺癌以外，入组前5年内患有其他活动性恶性肿瘤。患有其他恶性肿瘤通过局部治疗已治愈的受试者，例如基底或皮肤鳞状细胞癌、宫颈原位癌等除外。
7. 存在免疫缺陷病史；HIV抗体检测阳性者。梅毒螺旋体抗体（TP-Ab）阳性且梅毒非特异性抗体滴度（RPR）阳性者。
8. 首次给药前4周内发生严重感染，包括但不限于伴有需要住院治疗的合并症、败血症或严重肺炎；在首次给药前两周内发生需接受全身抗感染治疗的活动性感染（不包括乙型肝炎或丙型肝炎的抗病毒治疗）。
9. HBsAg阳性或HBcAb阳性，且HBV-DNA高于检测正常范围的上限的受试者，或HCV抗体阳性且HCV-RNA水平高于检测正常范围的上限者。
10. 在首次给药前4周内进行过重大外科手术或发生严重外伤，或在首次给药后有重大外科手术计划者（由研究者决定）；在首次给药前3天内进行过较小的局部手术（不包括经外周静脉穿刺中心静脉置管术）。
11. 存在脑干、脑膜转移、脊髓转移或压迫。
12. 肿瘤侵犯或压迫下述重要脏器或血管：主动脉、心脏、心包、上下腔静脉、食管、气管、胆总管、肝门血管等。
13. 首次用药前2周内需要进行胸腔穿刺或腹腔穿刺引流的临床未控制的胸腔积液或腹水。有临床意义的心包积液。经研究者判断不宜纳入研究。
14. 当前存在任何重度和/或未得到控制的合并疾病，包括但不限于间质性肺病、失代偿性肝硬化、肾病综合征、未控制的代谢紊乱、重度活动性消化性溃疡病或胃炎，或会限制受试者依从研究要求或影响受试者提供书面知情同意能力的精神疾病/社会状况。
15. 在首次接受试验用药品前6个月内患有严重心脏疾病者，例如不稳定型心绞痛、心脏衰竭（纽约心脏病协会心功能分级>II级）、心肌梗死、动脉或静脉血栓事件、冠状动脉成形术或支架置入、深静脉血栓形成等；或其他可能影响受试者安全的心脑血管疾病，如不稳定的深静脉血栓、中风、脑卒中（腔性梗塞除
外）、控制不佳的活动性出血或已知需要医疗干预的凝血功能障碍等；临床控制不佳的高血压者（经药物治疗后血压仍≥150/100 mmHg），以及既往具有高血压危象或高血压脑病史者。
16. 已知有中重度或未得到稳定控制的精神疾病、药物滥用、酗酒或吸毒史。
17. 妊娠期或哺乳期女性。
18. 研究者认为不适宜入组的其他情况。